Dokument: Wirkung von Gallensäuren als Neurosteroide am GABAA Rezeptor
| Titel: | Wirkung von Gallensäuren als Neurosteroide am GABAA Rezeptor | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29645 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140528-075832-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schubring, Stephan Roger [Autor] | |||||||
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| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Zusammenfassung
Neurosteroide sind steroidale Moleküle des Cholesterinmetabolismus, welche im Nervensystem ebenso wie in peripheren Organen (Testes, Ovarien, Nebennierenrinde) synthetisiert werden und im Gehirn neuronale Wirkungen entfalten. Nach der Klassifikation von Morrow (2007) unterteilt man Neurosteroide in inhibitorische (z.B. Allopregnanolon), welche die GABAerge Transmission verstärken und sedativ oder hypnotisch wirken und exzitatorische Neurosteroide (z.B. Pregnenolonsulfat), welche die GABAerge Hemmung antagonisieren und dadurch erregend wirken. Die Gallensäuren aus der Leber sind für den Verdauungsprozess essenziell, erreichen aber soweit bekannt nicht das Zentralnervensystem in relevanten Konzentrationen. Einige dieser Gallen-Steroide (G-S) werden allerdings auch im Gehirn synthetisiert. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass diese Substanzen Liganden-gesteuerte Ionenkanäle im Gehirn von Maus und Ratte modulieren und die synaptische Übertragung verändern können: Inhibition des GABAA Rezeptors führt zu Erregung und verstärkter Synchronisation. Verschiedene Steroide zeigen dabei unterschiedliche Wirksamkeit (halb-effektive Konzentrationen, IC50) für den GABAA Rezeptor-Block: Ursodeoxycholat, UDCA < Chenodeoxycholat, CDCA < Taurodeoxycholat, TDCA < Cholat < Dehydrocholat. Neuronale Netzwerkaktivität wurde an Primärkulturen auf Mikroelektroden-gittern (microelectrode array, MEA) gemessen. Ferner wurden an einzelnen, akut aus Hirnschnitten isolierten Neuronen Ganzzell-Ströme als Antwort auf kurze (1-2 s) GABA-Exposition registriert. Spontane GABAerge synaptische Ströme, die durch GABA-Freisetzung aus anhaftenden Boutons resultieren, konnten ebenfalls analysiert werden. Eine dosisabhängige Abnahme der Abfallzeitkonstante (Tau) der spontanen Ströme bei stabiler Amplitude belegt eine postsynaptische Modulation der GABAergen Transmission durch die Steroide. Eine positive Modulation mit gegenteiliger Wirkung, wie sie für andere Steroide beschrieben ist, haben wir hier nicht beobachtet. Ferner konnten wir eine Verminderung der erregenden Übertragung durch Blockierung des NMDA-Rezeptors nachweisen (Cholat, Chenodeoxycholat). Die Untersuchungen wurden an hypothalamischen Neuronen und Netzwerken durchgeführt, die in vivo die Vigilanz kontrollieren. Die resultierende Voraussage einer Vigilanz fördernden Wirkung dieser Steroide ließ sich an frei beweglichen Nagern bestätigen. Damit können wir die untersuchten Gallensteroide prinzipiell der Klasse der Neurosteroide zuordnen und das schon bekannte breite Wirkungsspektrum dieser Signalmoleküle erweitern. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.05.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.05.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.06.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.05.2014 |
