Dokument: Funktionelle Relevanz des Tiam 1 / Rac 3-Signalwegs für die Progression des Prostatakarzinoms: Eine in vitro-Untersuchung am Beispiel der hormonresistenten Prostatakarzinomzelllinie PC3

Titel:	Funktionelle Relevanz des Tiam 1 / Rac 3-Signalwegs für die Progression des Prostatakarzinoms: Eine in vitro-Untersuchung am Beispiel der hormonresistenten Prostatakarzinomzelllinie PC3
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29592
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140527-142158-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Damm, Friederike [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,84 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.05.2014 / geändert 21.05.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Engers, Rainer [Gutachter] Prof. Dr. Ahmadian, Reza [Gutachter]
Stichwörter:	Prostatakarzinom, Tiam1, Rac3
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	In den vorangehenden Publikationen der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Expression von Tiam1 oder Rac3 im Prostatakarzinom mit einem signifikant erhöhten Rezidivrisiko und einem verkürzten progressionsfreien Überleben der Patienten assoziiert ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die funktionelle Relevanz einer Überexpression von Tiam1 und Rac3 im Prostatakarzinom in vitro zu untersuchen. Dazu wurde die humane Prostatakarzinomzelllinie PC3 stabil mit dem leeren pLZRS-Vektor bzw. den Wildtyp- oder konstitutiv-aktiven Formen von Tiam1 und Rac3 transfiziert. Danach induzierte die Überexpression von Volllängen- und C1199-Tiam1 in PC3-Zellen jeweils einen „Pfannkuchen“-artigen Phänotyp und ein so genanntes membrane ruffling. In den funktionellen Untersuchungen wurde die Zell-Adhäsion an Laminin, die Zellmigration und die Matrigel-Invasion signifikant durch C1199-Tiam1 und V12-Rac3 stimuliert. Volllängen-Tiam1 und Wildtyp-Rac3 zeigten in den Analysen meist ähnliche aber weniger ausgeprägte Effekte als die konstitutiv-aktiven Formen. Die Zellproliferation wurde dabei weder durch die Wildtyp- noch durch die konstitutiv-aktiven Formen von Tiam1 oder Rac3 beeinflusst. Bei der Suche nach möglichen Ursachen für die erhöhte Invasivität fand sich eine Sekretionshemmung der invasionshemmenden Proteinaseinhibitoren TIMP1 und TIMP2 durch die konstitutiv aktiven Proteine, während die Sekretion der invasionsfördernden Gegenspieler MMP-2 und MMP-9 nicht beeinflusst wurde. Bei der Analyse der involvierten Signalwege wurde eine NFκB-Aktivierung durch C1199-Tiam1 gefunden. Für andere potenzielle Mediatoren des Tiam1/Rac-Signalwegs wie Cyklin D1, die MAP-Kinasen JNK, ERK1,2 und p38 sowie für Akt und die p70S6-Kinase ließen sich keine eindeutigen Effekte nachweisen. Insgesamt zeigte sich, dass der Tiam1/Rac3-Signalweg über eine Steigerung von Zell-Substratadhäsion, Migration und Invasion zu einem aggressiveren Phänotyp in den PC3-Zellen führt. Die Invasionssteigerung wird dabei offenbar durch die Herabregulation von TIMP1 und TIMP2 vermittelt. Dies geschieht möglicherweise über einen NFκB-assoziierten Signalweg. Da bereits gezeigt werden konnte, dass die Überexpression von Tiam1 oder Rac3 im Prostatakarzinom in vivo mit einem aggressiveren klinischen Verlauf und einem schlechteren Outcome der Patienten assoziiert ist, legen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit eine wichtige Rolle des Tiam1/Rac3-Signalwegs bei der Progression des Prostatakarzinoms nahe.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	27.05.2014
Dateien geändert am:	27.05.2014
Promotionsantrag am:	20.06.2013
Datum der Promotion:	12.05.2014