Dokument: Untersuchungen zu HLA-Klasse I-spezifischen Rezeptoren auf zytotoxischen Lymphozyten

Titel:	Untersuchungen zu HLA-Klasse I-spezifischen Rezeptoren auf zytotoxischen Lymphozyten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2951
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20041011-000951-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Prof. Dr. Uhrberg, Markus [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,68 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Wernet, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Royer-Pokora, Brigitte [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Ruzicka, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	Immunologie, Natürliche Killerzellen, KIR, HLA, Lymphozyten,T-Zellen, LIR,immunology, natural killer cells, KIR, HLA, lymphocytes, T cells, LIR
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Ergebnisse der hier dargelegten detaillierten Studie zur Genetik und Funktion der humanen NK-Rezeptoren sind von erheblicher klinischer Relevanz. Kurz zusammengefasst konnte durch die vergleichende Analyse von NK-Rezeptor-Expression und NK-Zellfunktion gezeigt werden, dass die Spezifität der NK-Zelle vorwiegend durch das Repertoire an KIR-Rezeptoren bestimmt wird. Dieses Repertoire ist hochvariabel und hängt im wesentlichen von zwei Faktoren ab: Zum einen existiert ein ausgeprägter genetischer Polymorphismus sowohl in der Anzahl als auch der Art der KIR-Gene. Zum anderen exprimiert jede NK-Zelle ein individuelles Repertoire dieser polymorphen KIR-Rezeptoren. Das KIR-Repertoire spielt auch bei der Fremderkennung eine wichtige Rolle, wie die in vitro Stimulation von NK-Zellen durch allogene Zielzellen zeigt. Da die Fremdreaktivität der NK-Zelle direkt von der Expression bestimmter NK-Rezeptoren abhängt, drängt sich die Frage auf, ob der ausgeprägte Polymorphismus der KIR-Gene auch für die klinische Stammzelltransplantation relevant ist. Zur Zeit wird im Rahmen mehrerer Projekte der KIR-Polymorphismus von Spender/Empfänger-Paaren mit den klinischen Daten von Nabelschnurblut- und Knochenmarktransplantationen verglichen, um einen möglichen Zusammenhang aufzudecken und entsprechende Spenderauswahlkriterien zu definieren. Nicht zuletzt könnten die neuen Erkenntnisse zur Funktion der NK-Zelle dazu beitragen, neue Konzepte zur Therapie solider Tumoren zu entwickeln. Die gängigen Ansätze der Immuntherapie basieren größtenteils auf der Stimulation des adaptiven Immunsystems, z. B die Stimulation von antigenpräsentierenden dendritischen Zellen mit Tumorantigenen. Eine Vielzahl von Studien belegt allerdings, dass der Tumor im Verlauf der Metastasierung die Expression von MHC-Klasse-I-Antigenen reduziert oder sogar vollständig einstellt, um der Erkennung durch MHC-restringierte, tumorspezifische T-Zellen zu entgehen. Die Erkennung dieser Tumor-Escape-Varianten durch aktivierte NK-Zellen ist vielfach beschrieben und beruht höchst wahrscheinlich auf der Erkennung durch spezifische NK-Rezeptoren. Die genaue Kenntnis von NK-Rezeptor Struktur und Funktion könnte es nun ermöglichen, tumorreaktive NK-Zellen spezifisch anzureichern und zu vermehren. Das Verständnis der Funktion von NK-Rezeptoren hat nicht nur Relevanz für die Entwicklung einer NK-Zell-basierten Immuntherapie, sondern spielt auch bei der Entstehung zytotoxischer Gedächtnis-T-Zellen eine Rolle. Die hier dargestellten Untersuchungen von KIR-exprimierenden T-Zellen deutet darauf hin, dass die sequentielle Expression von KIR die Selektion langlebiger Gedächtnis-T-Zellen ermöglicht, die über ein komplexes KIR-Repertoire verfügen. Die Induktion der KIR-Expression auf T-Zellen zeigt, dass NK-Rezeptoren auch eine Komponente der adaptiven Immunantwort sind. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass KIR auch auf einer Population von regulatorischen CD4+ T-Zellen zu finden sind, die bei einer Untergruppe von Patienten mit rheumatoider Arthritis vermehrt auftreten. Eine wichtige Voraussetzung für ein besseres Verständnis der Rolle der NK-Rezeptoren im Rahmen der T-Zellantwort ist die Kenntnis der Regulation der NK-Rezeptorgene. Leider sind die molekularen Vorgänge, die zur Expression von KIR führen, weitgehend unbekannt. Ein wichtiges Ziel zukünftiger Forschung sollte es deshalb sein, den oder die Faktoren zu isolieren, die zur Induktion, aber auch zur Abschaltung der KIR-Expression notwendig sind. Die gezielte Induktion der KIR-Expression wäre ein immuntherapeutisch hochinteressanter Weg, um die Reaktivität pathogener T-Zellen im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, z. B. der rheumatoiden Arthritis, lokal zu inhibieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.10.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	12.12.2002
Datum der Promotion:	12.12.2002