Dokument: Optimierung der Gleichförmigkeit des Wirkstoffüberzuges von OROS-Tabletten

Titel:	Optimierung der Gleichförmigkeit des Wirkstoffüberzuges von OROS-Tabletten
Weiterer Titel:	Optimization of the coating uniformity of active-coated OROS tablets
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29421
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140508-142132-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Just, Sarah [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,30 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.05.2014 / geändert 05.05.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Wirkstoffüberzug, active coating, coating uniformity
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Im Kontext von prozessanalytischen Technologien und Quality by Design ermöglichen numerische Simulationen neue Ansätze in der Entwicklung und Herstellung von überzogenen Arzneiformen. Das Überziehen von Tabletten mit Wirkstoffen stellt besondere Herausforderungen an die Prozesssteuerung dar. Um die Akzeptanzkriterien der Arzneibücher hinsichtlich der Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen zu erfüllen, sind die korrekte Bestimmung des Prozessendpunktes und die Streuung des Wirkstoffgehalts im Überzug entscheidend. Ziel dieser Arbeit war die Optimierung eines Wirkstoffüberzugsprozesses von OROS Tabletten in Bezug auf die Gleichförmigkeit des Überzuges zwischen den einzelnen Tabletten einer Charge. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten experimentellen Untersuchungen bildeten die Basis für numerische Simulationen des Überzugsprozesses mit der Diskreten Elemente Methode (DEM). Diese wurden im Rahmen eines Kooperationsprojektes von der Research Center Pharmaceutical Engineering GmbH Graz entwickelt. Zunächst wurden die Grundlagen für die Entwicklung der DEM-Simulation gelegt. Für die Simulation der Tablettenbewegung in der rotierenden Coatingtrommel ist die Kenntnis der Materialeigenschaften als Eingangsparameter der Simulation notwendig. Dazu wurden die Material- und Kontaktparameter Elastizitätsmodul, Rücksprungkoeffizient und Reibungskoeffizient experimentell bestimmt. Die ermittelten Werte von Elastizitätsmodul und Rücksprungkoeffizient führten zu guter Übereinstimmung von Experiment und Simulation. Die mit einer direkten Methode gemessenen Reibungskoeffizienten führten zu Abweichungen von der realen Tablettenbewegung in der Simulation. Eine Kalibrierung der Simulation mit dem dynamischen Böschungswinkel ermöglichte jedoch die Bestimmung von Reibungskoeffizienten, die in konsistenter Tablettenbewegung in Experiment und Simulation resultierte. Die experimentelle Charakterisierung des Sprays stellt eine weitere Voraussetzung für die Modellformulierung von DEM Simulationen dar. Durch geeignete Kombinationen aus Zerstäuberdruck und Formierdruck wurde die Spraybreite optimiert, sodass eine die Gleichförmigkeit des Überzuges begünstigende breite Sprühzone resultierte. Außerdem wurden die Einflüsse von Zerstäuberdruck und Sprührate auf die Tropfengröße und die Tropfengeschwindigkeit untersucht. Innerhalb des untersuchten Bereiches der Faktoren war der Sprühprozess robust und geringe Variationen von Zerstäuberdruck und Sprührate hatten nur einen untergeordneten Einfluss auf die Größe und Geschwindigkeit der Tropfen. In der DEM Simulation wurden die Sprühzone und die Tropfen basierend auf den experimentellen Daten der Sprayform und den Verteilungen von Tropfengröße und Tropfengeschwindigkeit definiert. Kritische Prozessparameter, die die Gleichförmigkeit zwischen den einzelnen Tabletten einer Charge beeinflussen, wurden im Labormaßstab (3-4 kg Beladung) untersucht. Die Ergebnisse wurden verglichen mit Daten aus Versuchsreihen im Pilotmaßstab (38-43 kg Beladung) und mit der DEM Simulation. Die von der DEM Simulation vorhergesagten Effekte waren konsistent mit den experimentellen Ergebnissen. Eine niedrige Sprührate sowie eine hohe Trommeldrehzahl verbesserten signifikant die Gleichförmigkeit des Wirkstoffüberzuges. Die Trommelbeladung war an Wechselwirkungen mit den Hauptfaktoren der Modelle beteiligt. Die Anzahl der Sprühdüsen war die Haupteinflussgröße auf die Gleichförmigkeit des Überzuges. Mit zwei Sprühdüsen wurden im Labormaßstab Variationskoeffizienten zwischen 4,5 % und 13,4 % erhalten. Mit vier Sprühdüsen resultierten in allen Versuchen Variationskoeffizienten unter 6,5 %. Unter optimalen Einstellungen wurden Variationskoeffizienten zwischen 2,3 % und 2,7 % erzielt. Die Akzeptanzwerte entsprachen in der Versuchsreihe mit vier Düsen den Anforderungen der Arzneibücher bezüglich der Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen. Außerdem erfolgte eine Optimierung der Prozesszeit des Wirkstoffüberzugsprozesses. Mit vier Düsen wurde die Prozesszeit um ein Drittel reduziert. Abschließend wurde das Bewegungsverhalten der Tabletten in der Coatingtrommel untersucht. Die Kombination einer Hochgeschwindigkeitskamera mit einem Boreskop ermöglichte Aufnahmen der Tablettenbewegung in rotierenden Trommeln. Die qualitative Analyse der Hochgeschwindigkeitsaufnahmen lieferte neue Einblicke in das Bewegungsverhalten von Tabletten. Die quantitative Analyse erfolgte mittels Particle Image Velocimetry. Dabei wurden mittlere Geschwindigkeiten der Tablettenbewegung in definierten Bildausschnitten bestimmt. Änderungen im Bewegungsverhalten durch die periodisch das Tablettenbett durchlaufenden Spiralbänder konnten gezeigt werden. Die Geschwindigkeiten wurden aus Vektorbeträgen, ohne Berücksichtigung der Bewegungsrichtungen, berechnet. Die in der vorliegenden Arbeit bestimmten Geschwindigkeiten stimmten nicht mit in der Literatur und in Simulationen bestimmten Geschwindigkeiten einzelner Tabletten überein. In weiterführenden Untersuchungen sollen daher Methoden zur direkten Geschwindigkeitsbestimmung einzelner Tabletten entwickelt werden. Basierend auf den in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Untersuchungen wurden DEM Simulationen eines Wirkstoffüberzugsprozesses von OROS-Tabletten entwickelt und experimentell verifiziert. Erstmals wurde ein für den Labormaßstab neu entwickelter Düsenarm mit vier Sprühdüsen eingesetzt und systematisch untersucht. Kritische Prozessparameter für die Gleichförmigkeit des Wirkstoffüberzuges zwischen den Tabletten einer Charge wurden identifiziert. Der Wirkstoffüberzugsprozess wurde hinsichtlich der Gleichförmigkeit des Überzuges und der Prozesszeit optimiert. Erstmals wurden im Labormaßstab bei kurzer Prozessdauer reproduzierbar Variationskoeffizienten erreicht, die die Akzeptanzkriterien der Arzneibücher erfüllten. Within the framework of the FDA’s process analytical technology initiative and the concept of “Quality by Design”, the pharmaceutical industry is moving towards a holistic development of processes and products. Numerical simulations have recently become a versatile tool in pharmaceutical development and manufacturing of coated solid dosage forms. The coating of tablets with active pharmaceutical ingredients (APIs) is particularly challenging with respect to process control. To fulfil the pharmacopoeias’ acceptance criteria considering the uniformity of dosage units, both the determination of the process endpoint and the variation of the API content in the coating layer are crucial. The objective of this work was the optimization of an active coating process of OROS tablets with regard to the inter-tablet coating uniformity. The experimental investigations in this work provided the basis for numerical simulations of the active coating process using the discrete element method (DEM). The DEM simulations were developed by the Research Center Pharmaceutical Engineering Graz as part of a cooperation project. At first, the basis for the development of DEM simulations was set. To represent the tablet movement in the rotating drum of the coater, detailed information on the material properties is required as input parameters for the simulation. The material and contact parameters Young’s modulus, coefficient of restitution, and coefficient of friction were determined experimentally. The obtained values of Young’s modulus and of the coefficient of restitution led to good agreement between experiment and simulation. The determination of the coefficients of friction by applying a direct method caused deviations of the tablet movement in the simulation. The calibration of the simulation with the dynamic angle of repose enabled to find coefficients of friction which resulted in consistent tablet movement in experiment and simulation. Besides, the characterization of the spray properties is required for the development of DEM simulations. By appropriate combinations of atomizing air pressure and pattern pressure, the spray width was optimized with regard to a broad spray zone which favours the coating uniformity. Furthermore, the influences of atomizing air pressure and spray rate on the droplet size and the droplet velocity were investigated. The spraying process was robust within the chosen factor range. Slight variations in atomizing air pressure and spray rate were only of minor impact on the size and velocity of the droplets. The spray zone and the droplets were defined in the DEM simulation based on the experimental data of the spray geometry and the distributions of the droplet size and the droplet velocity. Critical process parameters influencing the inter-tablet coating uniformity were evaluated at lab scale and compared with experimental data from pilot scale and with DEM simulations. The predictions from the DEM simulation agreed with the experimental results. A low spray rate and a high drum speed significantly improved the coating uniformity. The effect of the drum load was subject to interactions with the main factors of the model. The number of spray nozzles was identified as the most influential factor with respect to the coating uniformity. At lab scale and with two spray nozzles, the coefficients of variation (CV) were in a range between 4.5 % and 13.4 %. With four spray nozzles, CV values below 6.5 % were obtained in all experimental runs and the acceptance values complied with the requirements of the pharmacopoeias. The optimum settings resulted in CV values between 2.3 % and 2.7 %. In addition, the process time of the active coating process was optimized. When using four spray nozzles, the process time was reduced by a third. Since the tablet movement in the coating drum is decisive for the coating uniformity, it was analysed both qualitatively and quantitatively. By combining a high speed camera with a borescope, the tablet movement in the rotating drum was recorded. The qualitative evaluation of the records gave new insights into tablet movement characteristics. The quantitative analysis was performed by particle image velocimetry. The mean velocities of the tablet movement were determined within defined areas of interest. The velocities were calculated by vector magnitudes, not accounting for the movement directions. The resulting velocities did not agree with velocities of individual tablets from literature and simulations. Therefore, future investigations should aim for methods which enable individual tablets to be tracked, and by this leading to the determination of the tablet velocities. Based on the present work, DEM simulations of the active coating process of OROS tablets were developed and experimentally verified. For the first time, a newly developed spraying arm with four spray nozzles was used and systematically tested. Critical process parameters affecting the inter-tablet coating uniformity were identified. The active coating process was optimized in terms of the coating uniformity and the process time. For the first time, CV values were obtained at lab scale within short process times and reproducibly fulfilling the acceptance criteria of the pharmacopoeias.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	08.05.2014
Dateien geändert am:	08.05.2014
Promotionsantrag am:	06.09.2013
Datum der Promotion:	24.10.2013