Dokument: Lokomotorische Beeinträchtigung und zerebrokortikaler oxidativer Stress bei portalvenös ligierten Ratten in vivo

Titel:	Lokomotorische Beeinträchtigung und zerebrokortikaler oxidativer Stress bei portalvenös ligierten Ratten in vivo
Weiterer Titel:	Locomotor impairment and cerebrocortical oxidative stress in portal vein ligated rats in vivo
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29327
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140424-152711-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brück, Jonathan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 90,79 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.04.2014 / geändert 24.04.2014
Beitragende:	Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Schnitzler, Alfons [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Neuere tierexperimentelle Untersuchungen weisen auf eine pathogenetische Relevanz zerebral entzündlicher Prozesse, einer gestörten Glutamathomöostase und der Bildung von oxidativem Stress bei hepatischer Enzephalopathie (HE) hin, die im Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung von Kognition und Verhalten diskutiert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung von zerebralem oxidativen Stress auf Verhaltensänderungen bei HE untersucht. Mit der Absicht eine chronische Hyperammonämie herbeizuführen wurde die Entgiftungsleistung der Leber durch partielle Ligatur der Portalvene (PVL) eingeschränkt. Zwei Wochen nach Anlage der PVL wurden signifikant erhöhte Ammoniakkonzentrationen im Blut gemessen. Gleichzeitig wurde im zerebralen Kortex von PVL-Ratten ein signifikanter Anstieg tyrosinnitrierter Proteine (PTN) und oxidierter RNA gefunden, der vergesellschaftet war mit einer Beeinträchtigung lokomotorischer Aktivität. Demgegenüber wurde keine erhöhte Expression von Mikrogliaaktivierungsmarkern oder zerebrokortikaler mRNA-Expressionslevel der pro-inflammatorischen Zytokine TNF- α und Il-1β nach Anlage einer PVL beobachtet. Lediglich das Il-6-mRNA-Expressionsniveau war signifikant nach Anlage einer PVL erhöht. Auch eine mit entzündlichen Prozessen häufig vergesellschaftete Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) konnte im zerebralen Kortex von PVL-Ratten nicht beobachtet werden. Auch Veränderungen des Expressionsniveaus der astrozytär exprimierten Glutamattransporter Glutamat-Aspartat-Kotransporter (GLAST) und des glialen Glutamattransporters 1 (Glt-1), welche im Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der Glutamathomöostase bei HE diskutiert werden, konnte am Modell der PVL nicht nachgewiesen werden. Die nach PVL im zerebralen Kortex erhöht vorgefundene Expression der oxidativen Stressmarker PTN und RNA-Oxidation, die Il-6-mRNA-Expressionssteigerung, wie auch die Einschränkung der lokomotorischen Aktivität, nicht jedoch die nach PVL-Anlage beobachtete systemische Hyperammonämie wurden durch die tägliche Verabreichung des Cyclooxygenasehemmstoffs Indomethazin verhindert. Die Daten der vorliegenden Arbeit weisen hin auf eine Assoziation einer prostanoidabhängigen zerebralen Bildung von oxidativem Stress mit dem Auftreten von Verhaltensänderung nach Anlage einer PVL, einem anerkannten Tiermodell zur hepatischen Enzephalopathie. Eine Beteiligung aktivierter Mikroglia konnte hierbei jedoch nicht nachgewiesen werden. Background & Aims: Oxidative/nitrosative stress plays an important role in the pathogenesis of hepatic encephalopathy and ammonia toxicity. The present study was undertaken in order to investigate the impact of portal vein ligation on cerebro- cortical oxidative stress and its relation to locomotor activity. Methods: Cerebral protein tyrosine nitration, RNA oxidation, locomotor activity, and microglia activation were studied in rats that underwent portal vein ligation (PVL). Results: Two weeks after PVL, increased levels of protein tyrosine nitration and RNA oxidation were found in the brain. PVL rats exhibited hyperammonemia and reduced locomotor behaviour, but displayed no signs of microglia activation or upregulation of the mRNAs for interleukin-1ß and tumor necrosis factor-a. PVL also had no effect on astrocytic glutamate transporter or inducible nitric-oxide synthase expression. Only cerebral Il-6 mRNA levels were increased. Daily administration of indometha- cin prevented PVL-induced protein tyrosine nitration, RNA oxida- tion, Il-6 mRNA increase, and the impairment of locomotor activity, but did not prevent PVL-induced hyperammonemia. Conclusions: The data suggest that PVL triggers oxidative/nitro- sative stress in the brain without activation of microglia and neuroinflammation. Prevention of protein tyrosine nitration and RNA oxidation by indomethacin also prevents the disturbances in locomotor activity pointing to a relevance of oxidative stress in the pathophysiology of HE.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	24.04.2014
Dateien geändert am:	24.04.2014
Promotionsantrag am:	28.11.2012
Datum der Promotion:	07.04.2014