Dokument: In vitro-Untersuchungen zur Paclitaxel-Resistenz des Nierenzellkarzinoms

Titel:	In vitro-Untersuchungen zur Paclitaxel-Resistenz des Nierenzellkarzinoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2932
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040903-000932-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Steckstor, Michael [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,11 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Gerharz, Claus Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Vögeli, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	Paclitaxel, Taxol, Nierenzellkarzinom, P-Glycoprotein, LRP, MRP, Chemotherapieresistenz, Tubulin-Isotypen, beta-Tubulin, gamma-Tubulin
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Nierenzellkarzinom gilt insbesondere aufgrund seiner erhöhten P-gp-Expression und Funktion als chemotherapieresistent. Trotzdem zeigt sich in vitro ein heterogenes Ansprechen der Tumoren auf Paclitaxel mit IC50-Werten zwischen 0,03-387,5 µM. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene in vitro-Resistenzmechanismen in 16 Nierenzell-karzinomen mit intrinsischer Paclitaxel-Resistenz analysiert. Eine durch Paclitaxel-Langzeitkultur selektierte Zellinie clearCa-21res diente im Vergleich zur Paclitaxel-sensitiven Ausgangslinie clearCa-21sens als Model der „erworbenen“ Resistenz. Sowohl bei intrinsischer als auch bei „erworbener“ Resistenz spielte P-gp die entscheidende Rolle. In den 16 Linien bestand eine Korrelation zwischen den IC50-Werten für Paclitaxel und der P-gp-Expression und Funktion im Rh-123 Efflux (r = 0,57, p = 0,021 bzw. r~0,53, p = 0,036). In der resistenten Linie clearCa-21res (IC50 > 1000 µM) zeigte sich im Vergleich zur Linie clearCa-21sens (IC50: 0,38 µM) ein 7,2- fach gesteigerter Rh-123-Efflux bei gleich starker P-gp-Expression (45,3% vs. 45,5%). In 6 Linien, darunter die Linie clearCa-21sens, gelang eine ca. 50%-ige P-gp-Blockierung mit Verapamil und Cremophor El®. Im Gegensatz dazu war eine Modulation in der Zellinie clearCa-21res nicht möglich. In den Linien clearCa-15 und chrompho-B konnte die hohe Paclitaxel-Resistenz nicht durch P-gp erklärt werden. Deshalb wurden MRP und LRP als alternative Resistenzmechanismen untersucht. Der MRP-Gehalt erwies sich als niedrig, die LRP-Expression als mit P-gp vergleichbar. Der Calcein-Efflux, Indikator der MRP-Funktion, war hoch und in 5 Linien nicht durch den Modulator Probenecid blockierbar. Es fanden sich keine Beziehungen zwischen der MRP-Expression, dem Calcein-Efflux und der Paclitaxel-Sensitivität. LRP wurde erstmals in einer größeren Anzahl von Nierenkarzinomzellinien (n=16) untersucht, wobei sich eine Korrelation zur Paclitaxel-Sensitivität ergab (r = 0,51, p = 0,044). Eine hohe Koexpression zwischen LRP und P-gp konnte für allen Linien gefunden werden (r = 0,82, p < 0,01), sodaß eine gleichsinnige Wirkungsverstärkung zwischen P-gp und LRP denkbar wäre. Eine 120 h-Paclitaxel-Kurzzeitexposition konnte in 13 Linien keine Änderung der Proteinexpression und Funktion von P-gp, LRP und MRP bewirken. Unterschiede in der MRP- und LRP-Expression sowie im Calcein-Efflux konnten bei der erworbenen Resistenz für die Linien clearCa-21sens und clearCa-21res nicht gefunden werden. Ein veränderter Gehalt an &#946;-Tubulin-Isotypen könnte in einem Zusammenhang mit der Paclitaxel-Resistenz stehen. In der Paclitaxel-resistenten Linie clearCa-15 (IC50: 130,17 µM, P-gp: 34,7%, Rh-123: 36,3%) ließ sich ein deutlich erhöhter Gehalt an &#946;III-Tubulin detektieren. Im Model der erworbenen Resistenz zeigte die resistenten Line clearCa-21res im Vergleich zur sensitiven Linie clearCa-21sens einen leicht erhöhten &#946;IV-Tubulin-Gehalt .
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	03.09.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	03.08.2004
Datum der Promotion:	03.08.2004