Dokument: Molecular Modelling Untersuchungen an der Dihydropyridin-Bindungsstelle von offenen Ca2+-Kanälen

Titel:	Molecular Modelling Untersuchungen an der Dihydropyridin-Bindungsstelle von offenen Ca2+-Kanälen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2909
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040729-000909-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Vollbrecht, Andrea [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] PD Dr. Schleifer, Klaus-Jürgen [Gutachter]
Stichwörter:	Dihydropyridin, spannungsgesteuerter Ca2+-Kanal, Homology Modelling, Docking-Verfahren
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Das Gebiet der spannungsgesteuerten Ionenkanäle ist Gegenstand intensiver Forschung, doch vieles gibt es noch zu erkunden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit den spannungsgesteuerten Ca2+-Kanälen, die ein Teil dieser Gruppe sind. Von einem Templat ausgehend, welches nur einen Teilbereich, den der Pore, zeigt, ist in dieser Arbeit dargestellt, wie durch den Einsatz verschiedener Methoden des Molecular Modelling ein Modell der DHP-Bindungsstelle erstellt werden kann. Im Verlauf der Durchführung der Arbeit wurden weitere Erkenntnisse über Ionenkanäle durch Experimente und die Aufklärung der Röntgenkristallstrukturen weiterer K+-Kanäle aus experimentell arbeitenden Arbeitskreisen veröffentlicht. Diese Erkenntnisse wurden sukzessive beim Modellieren berücksichtigt. Es kann gezeigt werden, dass als Templat ein Kanal offener Konformation zu bevorzugen ist. Das Selektivitätsfenster orientiert sich an den kristallisierten Vorbildern, die ihr bevorzugtes Ion mit den Carbonyl-Gruppen des Proteinrückrates stabilisieren. Es wird gezeigt, dass die Komplexierung von Ca2+-Ionen durch Carbonyl-Sauerstoffatome möglich ist. Diese Anordnung erlaubt der Aminosäure S1114 eine in Experimenten ermittelten Beteiligung an der Bindungsstelle. Die genaue Lage der an der DHP-Bindung beteiligten Aminosäuren wurde an die Eigenschaften der Liganden, charakterisiert in Pharmakophor und Pseudorezeptor, angepasst. Dadurch erhält man ein Modell, welches die Beteiligung vieler der in Mutationsstudien als wichtig für die DHP-Bindung erkannten Aminosäuren wiedergibt. Die Beteiligung dieser Aminosäuren kann in Docking-Versuchen bestätigt werden. In Moleküldynamiksimulationen wird in dieser Arbeit gezeigt, dass der Ligand stabil in der flexiblen Bindungstasche bleibt und Interaktionen mit wichtigen Aminosäuren gefunden werden. Um den genauen Mechanismus zu ergründen, wäre die Vervollständigung des Modells hilfreich. Diese ist aber erst dann sinnvoll, wenn es gelingt die Kristallstruktur eines spannungsgesteuerten Ca2+-Kanals aufzuklären. Die verschiedenen Typen haben untereinander eine hinreichend große Homologie, die die Erstellung eines verlässlichen Modells erlaubt. Das Ziel des Molecular Modellings ist die Erstellung eines Modells, das die Gegebenheiten der Wirklichkeit möglichst genau widerspiegelt. Mit diesem auf DHPs optimierten Modell ist eine Grundlage geschaffen worden, die zur Erhellung des Wirkmechanismusses der DHPs und der allosterisch wirkenden Phenylalkylamine und Benzothiazepine und damit der Kanal-Inaktivierung beitragen kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	29.07.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	27.07.2004
Datum der Promotion:	27.07.2004