Dokument: Regulation des EGF-Rezeptors durch Tyrosinphosphatasen in der zellulären Antwort auf reaktive Sauerstoffspezies

Titel:	Regulation des EGF-Rezeptors durch Tyrosinphosphatasen in der zellulären Antwort auf reaktive Sauerstoffspezies
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2896
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040722-000896-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	von Montfort, Claudia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,06 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Dr. Klotz, Lars-Oliver [Gutachter] Prof. Dr. Kunz, Werner [Gutachter]
Stichwörter:	EGF-Rezeptor, Signaltransduktion, reaktive Sauerstoffspezies, Phosphatase, UVA, Singulettsauerstoff, Chinone, MAP-Kinasen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Zellen reagieren auf Veränderungen in ihrer Umwelt, etwa in Form der Aktivierung zellulärer Signalwege, die die Adaption an die veränderte Umgebung zur Folge hat. Die Mechanismen der Integration der veränderten Umweltbedingungen auf Zellebene sind jedoch oftmals nicht geklärt. Im Falle der UVA-Strahlung (320-400 nm), die zur Aktivierung von Signalmolekülen in Zellen führt, wurde die Bildung von Singulettsauerstoff, einer elektronisch angeregten Form molekularen Sauerstoffs, als Mittlermolekül identifiziert. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifikation zellulärer Zielstrukturen, die zur Initiation zellulärer Signalkaskaden nach Belastung von Zellen mit UVA-Strahlung bzw. Singulettsauerstoff führen, sowie der Vergleich der Wirkung von UVA/Singulettsauerstoff mit derjenigen unterschiedlicher Xenobiotika auf Chinonbasis. Informationstransfer durch die Zellmembran verläuft häufig über membranassoziierte Rezeptorproteine, weshalb eine Wirkung auf Rezeptortyrosinkinasen bzw. Rezeptor-regulierende Proteine naheliegt. Aus diesem Grund stand im Mittelpunkt der Arbeit die Modulation der Aktivität der EGF-Rezeptortyrosinkinase (EGFR). Chemisch erzeugter Singulettsauerstoff war in der Lage, isolierte Proteintyrosinphosphatasen (PTPasen), zu inhibieren, darunter die den EGFR regulierende PTP1B. Mit Hilfe massenspektrometrischer Analyse wurde gezeigt, dass die Inhibition des Enzyms mit der Oxidation eines für die Aktivität essentiellen reaktiven Cysteins einhergeht. Weder UVA-Bestrahlung von Zellen noch Behandlung mit Singulettsauerstoff führten jedoch zu einer Inhibition EGFR-regulierender Phosphatasen. Im Gegenteil verhinderte eine vorherige Behandlung der Zellen mit 1O2 die Aktivierung des EGFR durch EGF; Singulettsauerstoff-Exposition ging zudem mit Verminderung des zellulären EGFR-Spiegels einher. Auch auf Akt- und ERK1/2-Ebende wurde eine verminderte Aktivierung festgestellt, was mit Ceramiden imitiert werden konnte. Dies lässt auf Ceramide als Mediatoren von Singulettsauerstoff-induzierten Prozessen schließen. Schließlich wurde nachgewiesen, dass eine Aktivierung des EGFR durch UVA-Licht nicht auf Singulettsauerstoff, sondern auf während der Bestrahlung entstandenes Wasserstoffperoxid zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu Singulettsauerstoff konnten die 1,4-Naphthochinone Menadion und NSC95397, die den EGFR aktivieren, Phosphatasen sowohl im zellfreien als auch im zellulären Umfeld hemmen. Der EGF-Rezeptor bildet einen Integrationspunkt der Wirkung zahlreicher reaktiver Sauerstoffspezies und Xenobiotika, und die Inhibition von Tyrosinphosphatasen ist ein möglicher Angriffspunkt in der Liganden-unabhängigen Aktivierung des Rezeptors. Interessanterweise steht im Fall von Singulettsauerstoff der Inhbition von isolierten Phosphatasen – was im Zellsystem zu einer Nettoaktivierung des Rezeptors führen würde – die Verhinderung der Aktivierung des EGFR durch EGF gegenüber. Der EGFR ist demnach auch im Falle des Singulettsauerstoffs eine bedeutende zelluläre Schaltstelle, jedoch mit anderen Konsequenzen als beispielsweise im Falle von 1,4-Naphthochinonderivaten.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	22.07.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	16.07.2004
Datum der Promotion:	16.07.2004