Dokument:
The anti-inflammatory cytokine recombinant human interleukin-11 inhibits activation of the transcription factors NF-kappaB and AP-1 in pancreatic islets and prevents diabetes induced with
multiple low doses of streptozotocin
in male C57BL/6 mice
| Titel: | The anti-inflammatory cytokine recombinant human interleukin-11 inhibits activation of the transcription factors NF-kappaB and AP-1 in pancreatic islets and prevents diabetes induced with multiple low doses of streptozotocin in male C57BL/6 mice | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2881 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20040716-000881-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Lgssiar, Abdelhakim [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Gleichmann, Helga [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Typ-1-Diabetes, Streptozotocin, Zytokine, Interleukin-11, Transkriptionsfaktoren, nukleärer Faktor (NF)-kappaB, Aktivator Protein (AP)-1, NF-kappaB Inhibitor (IkappaB), Zink-Ionen.Type 1 diabetes, Streptozotocin, Cytokines, Interleukin-11, Transcription factors, nuclear factor (NF)-kappaB, activator protein (AP)-1, NF-kappaB inhibitor (IkappaB), zinc ions. | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | In männlichen C57BL/6-Mäusen kann mit multiplen, niedrigen Dosen Streptozotocin (MLD-STZ) ein Diabetes induziert werden, der pathogenetisch dem humanen, autoimmunen Typ-1-Diabetes (T1D) vergleichbar ist. Weibliche C57BL/6-Mäuse hingegen entwickeln keinen MLD-STZ Diabetes und sind somit eine Kontrolle, um Assoziationen zwischen MLD-STZ-Effekten und Diabetes zu analysieren. In unserem Labor wurde bereits gezeigt, dass MLD-STZ die T-Helfer (Th)1-typischen, pro-inflammatorischen Zytokine Interferon (IFN)-gamma und Tumor Nekrose Faktor (TNF)-alpha in Inseln beiderlei Geschlechts vergleichbar induziert, jedoch die anti-inflammatorischen Th2-typischen Zytokine Interleukin (IL)-4 und IL-10 sowie das anti-inflammatorische Th3-typische Zytokin Transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-ß1 nur in Inseln männlicher, jedoch nicht weiblicher Mäuse reduziert. Es entsteht ein Ungleichgewicht zugunsten der pro-inflammatorischen Zytokine, deren Potential, ß-Zellen zu zerstören, erhöht wird. Weiterhin wurde mit Zink-Ionen (Zn2+)-angereichertem Trink-wasser der MLD-STZ-Diabetes verhindert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von 1) MLD-STZ auf das anti-inflammatorische Zytokin IL-11, die Transkriptionsfaktoren nukleärer Faktor (NF)-kappaB und Aktivator Protein (AP)-1, die an der Genaktivierung pro-inflammatorischer Zytokine beteiligt sind, und die cytosolische Kinase (IKK-alpha) des NF-kappaB Inhibitors (IkappaB) in Inseln, 2) rekombinantem, humanem (rh)IL-11 auf den MLD-STZ-Diabetes, die Insulitis, Zytokinprofile, IKK-alpha, NF-kappaB und AP-1 und 3) Zn2+ auf IKK-alpha, NF-kappaB und AP-1 untersucht. Es wird erstmal gezeigt, dass die Behandlung mit rhIL-11 1) einen MLD-STZ-Diabetes in C57BL/6-Mäusen verhindert ohne Veränderung der Insulitis, 2) die Produktion von IL-4 stimuliert und 3) eine Th1-typische in eine Th2-typische Immunantwort moduliert und Aktivitäten von IKK-alpha, NF-kappaB und AP-1 inhibiert. Auch Zn2+ verhindert die Aktivierung durch MLD-STZ von IKK-alpha, NF-kappaB und AP-1. Die Ergebnisse belegen das anti-inflammatorische Potential von rhIL-11, einen MLD-STZ-induzierten Diabetes durch Stimulierung der anti-inflammatorischen Antwort in Inseln zu verhindern. In diesem Prozess könnten die Transkriptions-faktoren NF-kappaB und AP-1 eine zentrale Rolle spielen. Da rhIL-11 in Patienten vertretbare Nebenwirkungen auslöst, sind weitere klinische Evaluierungen gerechtfertigt, um es bei Personen mit erhöhten Risiko für einen T1D einzusetzen.Multiple low doses of streptozotocin (MLD-STZ) can induce diabetes in male C57BL/6 mice, whereas female mice are resistant. The pathogenic pathway is similar to that of human type 1 diabetes (T1D). This laboratory has reported that MLD-STZ similarly up-regulate the T helper (Th)1-type pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma in islets of both sexes, however, down-regulate the anti-inflammatory Th2-type cytokines interleukin (IL)-4 and IL-10 as well as the anti-inflammatory Th3-type cytokine transforming growth factor (TGF)-ß1 in islets of male, but not female, mice. Presumably, this reduction results in a relative preponderance of local pro-inflammatory cytokines that may augment their ß-cell de-structive potential. Furthermore, treatment with zinc ions (Zn2+)-enriched drinking water prevented MLD-STZ diabetes. Based on these data, in the present study effects were analyzed of 1) MLD-STZ on the anti-inflammatory cytokine IL-11, the transcription factors nuclear factor (NF)-kappaB and activator protein (AP)-1, which are involved in gene activation of pro-inflammatory cytokines, and on the cytosolic kinase (IKK-alpha) of NF-kappaB inhibitor (IkappaB), 2) recombinant human (rh)IL-11 on MLD-STZ diabetes, insulitis, cytokine profiles, IKK-alpha, NF-kappaB, and AP-1, and 3) Zn2+ on the MLD-STZ-induced activity of IKK-alpha, NF-kappaB, and AP-1. The data are the first to demonstrate that rhIL-11 prevented diabetes without affecting insulitis, shifted MLD-STZ-induced Th-1 type cytokine responses toward Th2-type reactions, and inhibited activation by MLD-STZ of IKK-alpha, NF-kappaB, and AP-1. Zn2+ also inhibited activation by MLD-STZ of IKK-alpha, NF-kappaB, and AP-1. The results demonstrate the potential of rhIL-11 in preventing MLD-STZ diabetes through enhancement of anti-inflammatory responses in islets. In this process, the transcription factors NF-kappaB and AP-1 may play a key role. The effect of Zn2+ to prevent MLD-STZ diabetes may also result from inhibiting activation of IKK-alpha, NF-kappaB, and AP-1. Since successful treatment of patients with rhIL-11 with psoriatic lesions has not been accompanied by serious side effects and since rhIL-11 ameliorates disease signs in animal models of inflammatory diseases including spontaneous diabetes in NOD mice by modulating inflammatory reactivities, further clinical evaluation of rhIL-11 is warranted for intervention in individuals at high risk for T1D. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.07.2004 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.05.2004 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.05.2004 |
