Dokument: Der Einfluss von Herpes simplex Virus Typ 1 auf die Indolamin 2,3-Dioxygenase vermittelten antimikrobiellen Effektorleistungen in Koinfektionsmodellen

Titel:	Der Einfluss von Herpes simplex Virus Typ 1 auf die Indolamin 2,3-Dioxygenase vermittelten antimikrobiellen Effektorleistungen in Koinfektionsmodellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28716
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140321-174050-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Quambusch, Marc André [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.03.2014 / geändert 18.03.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Däubener, Walter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. med. Adams, Ortwin [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Infektiöse Enzephalitiden, Meningitiden oder Meningoenzephalitiden sind beim Menschen häufig auf Infektionen mit Toxoplasma gondii, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae oder Herpes simplex Virus Typ 1 zurückzuführen. In unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass Wachstum und Replikation dieser Erreger durch die Aktivierung des IFN-γ induzierbaren und Tryptophan-abbauenden Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) kontrolliert wird. Die IDO verfügt über antimikrobielle Eigenschaften, die bereits in diversen Infektionsmodellen untersucht wurden. Im Rahmen dieser Dissertation sollte nun gezeigt werden, wie die Infektion mit dem humanen HSV-1 (hHSV-1) die Expression und Aktivität der Indolamin 2,3-Dioxygenase beeinflusst und ob dies zu einer Beeinträchtigung der IDO-vermittelten antimikrobiellen Abwehrmechanismen führt. Zur Analyse dieser Mechanismen wurde ein in vitro Modellsystem mit humanen Hirntumorzellen (86HG39 Zellen) und humanen, nativen Fibroblasten (HFF-Zellen) und den verschiedenen Erregern etabliert. Als Induktor der IDO wurde IFN-γ verwendet. Die Ergebnisse der Infektionsexperimente zeigen, dass eine Infektion mit hHSV-1 eine Hemmung der IDO-Expression und -Aktivität hervorruft. Daraus ergab sich, dass die verwendeten Zellen nicht mehr das Wachstum verschiedener Bakterienstämme und Parasiten unterbinden konnten. Diese Daten der in vitro Infektionsmodelle könnten Beobachtungen in vivo erklären, wie Enzephalitiden oder Meningo-Enzephalitiden verursacht werden. Aus medizinischer Sicht wäre denkbar, dass eine hHSV-1 ZNS-Infektion andere schwerwiegende ZNS-Infektionen, wie eine bakterielle Meningitis oder parasitäre Enzephalitis begünstigt. Die durch hHSV-1 vermittelten, auf die IDO einwirkenden, inhibitorische Effekte könnten zudem im Falle von Immunsuppression bei organtransplantierten Patienten eine Verminderung der Organtoleranz hervorrufen. In diesem Zusammenhang ist bekannt, dass bei der Transplantation von soliden, parenchymatösen Organen (z. B. Leber) eine hHSV-1 Reaktivierung bei den Organempfängern häufiger vorkommt, mehr invasive Infektionen verursacht, die zudem mehr Zeit für eine Heilung benötigen und ein höheres Disseminations-Risiko besitzen, als in immunkompetenten Patienten. Infectious encephalitis, meningitis or meningoencephalitis in humans are often caused by pathogens including Toxoplasma gondii, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae or herpes simplex virus Typ 1. In our research group we have shown that growth and replication of these agents is controlled by the activity of the IFN-γ-inducible, tryptophan-degrading enzyme Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). IDO has antimicrobial properties which have already been analysed in different infection models. This doctoral thesis aims to show in which way the infection with human HSV-1 (hHSV-1) influences the expression and activity of IDO and if this leads to a negative effect on IDO-mediated antimicrobial defence mechanisms. For analysis of these mechanisms an in vitro model using human brain tumour cells (86HG39 cells), human native fibroblasts (HFF cells) and different pathogens was established. IFN-γ was used to induce the IDO activity. The results of the infection experiments show that hHSV-1 infection caused an inhibition of IDO expression and activity. As a result the infected cells were no longer capable of reducing the growth of different bacterial strains and parasites. The data from the in vitro infection model could explain in vivo observations as to the pathophysiology encephalitis or meningoencephalitis. From the medical point of view it is possible that a hHSV-1 CNS infection may increase the likelihood of bacterial or parasitic CNS infections. The hHSV-1-mediated inhibition of IDO-induced immunsuppression could, in addition, result in a reduced graft tolerance in transplant patients. In this context it is well-known that during transplantation of solid organs (e. g. liver) reactivation of HSV-1 occurs more frequently, causes more invasive infections requiring for a greater reconvalescence time and have a higher risk of dissemination in comparison to immuncompetent patients.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	21.03.2014
Dateien geändert am:	21.03.2014
Promotionsantrag am:	04.06.2013
Datum der Promotion:	11.03.2014