Dokument: Drug therapy for low cardiac output syndrome in paediatric patients with open heart surgery: Characterisation, paediatric needs assessment and optimisation

Titel:	Drug therapy for low cardiac output syndrome in paediatric patients with open heart surgery: Characterisation, paediatric needs assessment and optimisation
Weiterer Titel:	Arzneimitteltherapie bei Kindern mit Low Cardiac Output Syndrom nach Operation am offenen Herzen: Charakterisierung, Bewertung von pädiatrischem Forschungsbedarf und Optimierung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28276
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140728-151443-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Vogt, Winnie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 17,11 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.02.2014 / geändert 03.02.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Low cardiac output syndrome, drugs, milrinone, children, survey, pharmacokinetics, PBPK drug-disease model
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Open heart surgery can be a life-saving endeavour for neonates, infants and children born with congenital heart defects. Thus, it is even more important to ensure successful clinical patient outcome by preventing or timely treating low cardiac output syndrome (LCOS), which is the main determinate of perioperative morbidity and mortality in paediatrics. Albeit the clinical seriousness of LCOS, drug therapy is characterised by the lack of prescribing guidance and incomplete pharmacokinetic understanding of the drug-disease interaction that governs drug exposure. Consequently, this thesis aims at improving our understanding of drug therapy for LCOS towards safeguarding prescribing for paediatric patients. To accomplish this aim, current hospital prescribing practice was determined and analysed by conducting a web-based survey on the pharmacological management of LCOS in paediatric patients with open heart surgery, short EuLoCOS-Paed, across European hospitals specialised in paediatric open heart surgery, in which 90 of 125 eligible hospitals from 31 European countries participated between January and August 2009. As the results of EuLoCOS-Paed, treatment algorithms were presented for LCOS with elevated and low systemic vascular resistance as well as elevated pulmonary vascular resistance. A highly variable drug use for paediatric LCOS treatment and prevention was disclosed with regard to individual drug use, drug combinations, therapeutic drug classes and most importantly, paediatric research needs were identified. Overall, milrinone was shown to be the drug of choice for paediatric LCOS across Europe and to have the highest variability in the mode of drug administration. Therefore, milrinone was embraced in a novel physiology-based pharmacokinetic (PBPK) drug-disease model to evaluate current dosing strategies and study the impact of disease, open heart surgery and age on drug exposure. Model development and external evaluation was successfully undertaken and highlighted a non-linear dependence of milrinone plasma clearance on paediatric age, an increased non-renal clearance with impaired kidney function and significant drug exposure differences between paediatric patients with and without LCOS and between adults and paediatrics. In all, current milrinone prescribing for LCOS was predicted unable to maintain the recommended therapeutic plasma levels of milrinone and, therefore, optimised dosing regimens were developed that considered the exposure differences due to age and disease. The results of this thesis highlight the lack of evidence-based therapy for paediatric LCOS, which is an ongoing dilemma that warrants special attention by all stakeholders directly and indirectly involved in the care of paediatric patients with open heart surgery. It is only by their awareness and combined effort in tackling the hurdles that these patients can benefit from safer and more effective drug therapy in future. Thus, the results of the thesis are hoped to positively impact future milrinone prescribing and research endeavours in this field at the same time as strengthening the role of paediatric PBPK drug-disease modelling and simulation. Operationen am offenen Herzen können für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit angeborenen Herzfehlern lebensrettend sein. Die Verhinderung bzw. zeitnahe Behandlung des Low Cardiac Output Syndroms (LCOS) ist daher zwingend für einen erfolgreichen Operationsausgang, da es die Hauptursache für die perioperative Morbidität und Mortalität darstellt. Trotz des akuten lebendsbedrohlichen Krankheitsbildes von LCOS ist die medikamentöse Therapie jedoch durch einen Mangel an zugelassenen Arzneimitteln und Verständnis der pharmakokinetischen und -dynamischen Wechselwirkungen zwischen Arzneistoff und Krankheitsbild im menschlichen Körper gekennzeichnet. Ziel dieser Arbeit ist es daher, einen Beitrag zum verbesserten Verständnis und zur Sicherstellung der medikamentösen Therapie für Kinder mit LCOS zu leisten. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde im ersten Schritt das Verschreibungsverhalten in 90 von 125 möglichen Krankenhäusern aus 31 europäischen Ländern mit Hilfe einer internetgestützten Umfrage zum medikamentösen Einsatz bei pädiatrischen Patienten mit LCOS nach Operation am offenen Herzen, kurz EuLoCOS-Paed, erfasst und ausgewertet. Als Ergebnis liegen zum ersten Mal Behandlungsalgorithmen für LCOS mit erhöhtem bzw. niedrigem systemischen Gefäßwiderstand und erhöhtem pulmonalen Gefäßwiderstand vor; zusätzlich wurde die Wichtigkeit der präventiven Gabe von Arzneistoffen im klinischen Alltag deutlich. Insgesamt konnte aber auch gezeigt werden, dass die medikamentöse Therapie extrem variabel ist, woraus dringend erforderlicher pädiatrischer Forschungsbedarf, insbesondere für Milrinon, abgeleitet werden konnte. Aus diesem Grund wurde Milrinon im nächsten Schritt der Doktorarbeit in ein neuartiges physiologiebasiertes pharmakokinetisches (PBPK) Arzneimittel-Krankheitsmodell eingeschlossen, welches den Einfluss von Krankheit, Operation und Patientenalter auf die Milrinonexposition berücksichtigte. Mit Hilfe dieses Modelles konnten eine nicht-lineare Altersabhängigkeit der Elimination von Milrinon bei pädiatrischen Patienten und grundlegende Unterschiede in der Arzneistoffexposition zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten als auch jenen mit und ohne LCOS festgestellt werden. Zusätzlich wurde deutlich, dass die derzeitigen Dosierungen nur unzureichend die empfohlenen therapeutischen Plasmaspiegel von Milrinon erreichen. Daher wurden optimierte Dosierungsschemata entwickelt, die dem Alter und Krankheitszustand entsprechend Rechnung tragen, um so eine sichere und wirksame LCOS-Therapie zu ermöglichen. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse dieser Arbeit den Mangel an evidenzbasierter Medizin für pädiatrisches LCOS, welche aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes eine besondere Vigilanz und gemeinsame Anstrengungen sämtlicher an der Pflege der Patienten beteiligten Berufsgruppen zwingend notwendig machen. Die optimierten Dosierungsschemata für Milrinon mit Hilfe von Modellbildung und Simulation zielen zudem auf einen verbesserten Arzneimitteleinsatz als auch auf die verstärkte Nutzung von PBPK arzneimittelgekoppelten Krankheitsmodellen zur Therapieoptimierung in der Pädiatrie ab.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	28.07.2014
Dateien geändert am:	28.07.2014
Promotionsantrag am:	15.10.2013
Datum der Promotion:	09.01.2014