Dokument: Dry Foams in pharmaceutical formulation
| Titel: | Dry Foams in pharmaceutical formulation | |||||||
| Weiterer Titel: | Verwendung von Trockenschäumen in der pharmazeutischen Formulierung | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28274 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140206-095725-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Sprunk, Angela [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | DRY FOAMS IN PHARMACEUTICAL FORMULATION
ANGELA SPRUNK Major challenges for drug product developers are insufficient oral bioavailability and food effect of newly discovered active pharmaceutical ingredients (APIs). Dry foam granulation technology was developed to overcome poor oral bioavailability, by ensuring an optimal achievable wetting of the active compound and inhibition of API agglomeration. Briefly, first the API is suspended in a surfactant solution and thereby wetted thoroughly. Then, a filler is added embedding the API in its matrix. The resulting paste is exposed to reduced pressure at room temperature for foaming, residual water is removed at moderately accelerated temperatures. The resulting dry foam is downstream processed to granules and either filled into capsules or compressed to tablets. Investigating a new formulation technology it is important to learn about the key factors, such as process parameters and formulation aspects, influencing the performance and characteristics of the resulting product. Process parameters, such as pressure, temperature, paste water content, were investigated employing experimental design and different manufacturing equipment. Paste water content and process temperatures were identified as key parameters, influencing the morphology of the resulting dry foams as well as the drying kinetics. A model equation for the dimensionless water content of dry foams was established and transferred to the manufacturing equipment vacuum belt dryer for the foaming period after introducing correction factors. A basic understanding of the interplay between pressure, temperature and paste water content, as well as heat transfer, air flow rate and resulting dry foam morphology and the drying kinetic was established. It was found that the dissolution behavior of the resulting dry foam tablets was not affected by the process parameters changing within the explored ranges. Therefore, paste water content, process pressure and manufacturing equipment can be adapted to processability and desired batch size. Investigating formulation aspects, the influence of different fillers and surfactants on the morphology, granule characteristics and dissolution behavior of dry foam tablets was exhibited. Distinct differences between dry foams prepared using spray dried glucose syrup, maltodextrin DE 21, and fast dissolving low molecular fillers, such as isomalt, or a mixture of mannitol and maltodextrin DE 21, were revealed. Using maltodextrin DE 21 resulted in a foam with a sponge like, porous structures with low specific surface area and slowly disintegrating tablets. The use of isomalt and mannitol resulted in foams with more dense, less porous structures with high specific surface area and fast disintegrating tablets. Depending on the model compound the surfactant used for dry foam preparation exhibited a major effect on dissolution behavior of the resulting dry foam tablets. Seeking for key characteristics identifying APIs benefiting from being formulated by dry foam granulation, a set of nine model compounds, with different physicochemical properties, was investigated by comparing granule and dissolution characteristics with fluid bed granules of the same model compound and surfactant. Interestingly, the very three model compounds with high lipophilicity and a low melting point exhibited a superior dissolution behavior of dry foam compared to fluid bed granule tablets, whereas the other model compounds resulted only in similar dissolution behavior. Especially for the model compound orlistat, dry foam granulation technology showed beneficial dissolution behavior using all three filler systems, in comparison to fluid bed granules as well as to the market formulation ALLI® 60mg capsules. Therefore, dry foam granulation technology is an additional formulation method, which in some cases can lead to beneficial dissolution behavior due to improved wettability and inhibition of agglomeration tendencies.VERWENDUNG VON TROCKENSCHÄUMEN IN DER PHARMAZEUTISCHEN FORMULIERUNG ANGELA SPRUNK Eine der grössten Herausforderungen der pharmazeutischen Formulierungsentwicklung ist es, schwer lösliche Arzneistoffe für den Körper nach oraler Gabe ausreichend bioverfügbar zu machen. Trockenschäume stellen eine neue Formulierungsmethode dar, die entwickelt wurde, um die orale Verfügbarkeit von schwer löslichen und schlecht benetzbaren Arzneistoffen zu verbessern. Bei diesem Herstellungsverfahren wird der Arzneistoff zunächst in einer Tensidlösung suspendiert. Durch Zugabe eines Füllstoffes zur Arzneistoffsuspension erhält man eine hochviskose Paste, die man unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur aufschäumt, wobei eine schwammartige, poröse Struktur entsteht. Das restliche ungebundene Wasser wird bei leicht erhöhten Temperaturen, immer noch unter Vakuum, entfernt. Der entstandene Trockenschaum kann dann zu einem Granulat weiter verarbeitet, und schliesslich in Kapseln abgefüllt, oder zu Tabletten verpresst werden. Eine verbesserte Bioverfügbarkeit kann durch die gute Benetzung des Arzneistoffes im Herstellungsverfahren, sowie durch die Verhinderung der Agglomeration mittels Einbetten des Arzneistoffes in die Schaumstruktur erreicht werden. Um ein vertieftes Verständnis für diese neue Formulierungstechnologie zu entwickeln, soll der Einfluss verschiedener Prozess- und Formulierungsparameter auf die Produktqualität ermittelt werden. Ausgewählte Prozessparameter wurden unter Verwendung von statistischer Versuchsplanung und unterschiedlichen Herstellungsanlagen untersucht. Der Wassergehalt der Paste, sowie die Prozesstemperatur beeinflussten sowohl die Morphologie der resultierenden Schäume, als auch ihre Trocknungskinetik. Mit Hilfe der gefundenen Modellgleichung kann der resultierende dimensionslose Wassergehalt von Schäumen für die Aufschäumphase berechnet werden. Grundsätzliche Zusammenhänge zwischen Druck, Temperatur und Wassergehalt der Paste, sowie dem Einfluss von Wärmeübertragung und Flussrate des trocknenden Luftstroms wurden hergestellt. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass das Auflösungsverhalten von Trockenschaumtabletten nicht durch die Variation der Prozessfaktoren beeinflusst wurde. Folglich können Wassergehalt der Paste, Prozessdruck und die Herstellungsanlage an die gewünschte Ansatzgrösse und die Verarbeitbarkeit angepasst werden. Bei der Untersuchung von Formulierungsparametern, wurden Einflüsse von Füllstoffen und der Auswahl des Tensides auf die Morphologie der Schäume, die Eigenschaften des Schaumgranulates sowie auf das Auflösungsverhalten der Trockenschaumtabletten gefunden. Ausgeprägte Unterschiede ergaben sich zwischen Trockenschäumen, die unter Verwendung von sprühgetrocknetem Glucosesirup hergestellt wurden, und Schäumen, bei denen niedermolekulare, schnell lösliche Füllstoffe zur eingesetzt wurden. Die Verwendung von Maltodextrin DE 21, führte zu porösen, schwammartigen Schaumstrukturen und langen Zerfallszeiten der Tabletten. Unter Verwendung von Isomalt oder Mannitol entstanden kompaktere, weniger poröse Schaumstrukturen und schnelleren Zerfallseigenschaften der Tabletten. In Abhängigkeit vom verwendeten Modellarzneistoff spielt die Auswahl des Tensides auf das resultierende Auflösungsverhalten der Trockenschaumtabletten eine mehr oder weniger grosse Rolle. Auf der Suche nach charakteristischen Eigenschaften von Arzneistoffen, die von der Formulierung als Trockenschaum profitieren, wurden neun Modellarzneistoffe mit unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften herangezogen. Das Auflösungsverhalten von Trockenschaumtabletten wurde mit dem von Wirbelschichtgranulattabletten bestehend aus dem gleichen Modelarzneistoff und dem gleichen Gehalt an Tensid verglichen. Es stellte sich heraus, dass diejenigen Arzneistoffe mit einer hohen Lipophilie einhergehend mit einem niedrigen Schmelzpunkt, verbesserte Auflösungseigenschaften zeigten. Besonders der Modellarzneistoff Orlistat profitierte von der Formulierung als Trockenschaum mit allen drei Füllstoffen. Die Tabletten zeigten ein verbessertes Auflösungsverhalten in zwei unterschiedlichen Freisetzungsmedien gegenüber den Wirbel- schichtgranulattabletten, sowie der Marktformulierung ALLI® 60mg Kapseln. Für alle anderen Arzneistoffe wurde überwiegend ein vergleichbares Auflösungsverhalten beobachtet. Eine Verbesserung zeigte sich nur unter Verwendung bestimmter Füllstoff-Tensid-Kombinationen. Zusammenfassend, stellt die Trockenschaumformulierung eine interessante, alternative Formulierungstechnologie dar, die in einigen Fällen zu verbesserten Auflösungseigenschaften durch erhöhte Benetzbarkeit und die Verhinderung von Agglomeration führt. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.02.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.02.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.10.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.11.2013 |
