Dokument: Modulation der interzellulären Kommunikation durch Hemmung von Cdc25: zur Bedeutung mitogen-aktivierter Proteinkinasen und reaktiver Sauerstoffspezies

Titel:	Modulation der interzellulären Kommunikation durch Hemmung von Cdc25: zur Bedeutung mitogen-aktivierter Proteinkinasen und reaktiver Sauerstoffspezies
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2826
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040518-000826-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Melchheier, Ira [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,36 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Dr. Klotz, Lars-Oliver [Gutachter] Prof. Dr. Wagner, Rolf [Gutachter]
Stichwörter:	ERK; Cdc25; Chinon; Zellzyklus; EGFR; Signalkaskade;
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass NSC95397, ein 1,4-Naphthochinonderivat und irreversibler Inhibitor der doppeltspezifischen Cdc25 Phosphatasen, das als Hemmstoff für Krebszellwachstum untersucht wird, die Kinasen ERK1/2 in Leberephithelzellen aus der Ratte aktiviert. Mit Hilfe von Inhibitoren wurde gezeigt, dass diese Aktivierung auf der Ebene des EGF-Rezeptors (EGFR) beginnt und über MEK1/2 verläuft. Diese Aktivierung des EGFR-abhängigen Signalweges ist durch Dicoumarol nicht hemmbar; eine Reduktion zum Hydrochinon durch die NAD(P)H:Chinon-Oxidoreduktase-1 ist also nicht notwendig. NSC95397-Behandlungen in Zellen, die mit Cdc25A-Antisense-DNA transfiziert wurden, weisen vielmehr darauf hin, dass die Aktivierung des EGFR und von ERK1/2 durch eine direkte Interaktion von NSC95397 mit der DSP Cdc25A hervorgerufen werden. Neben der NSC95397-induzierten Aktivierung des EGFR-abhängigen MEK/ERK-Signalweges zeigte sich eine Hemmung der Proliferation und ein Zellzyklus-Arrest in der G1-Phase. Dieser Arrest wurde durch die zusätzliche Hemmung des EGFR und von MEK1/2 nicht beeinflusst, jedoch resultierte diese Hemmung in einer Verminderung der durch NSC95397 hervorgerufenen Apoptoserate. Die NSC95397-induzierte ERK1/2-Aktivierung resultierte in einer Hemmung der interzellulären Kommunikation über Gap Junctions, die durch Phosphorylierung von Connexin43 verursacht wurde. Beide Effekte ließen sich durch die Hemmung von MEK1/2 unterdrücken. Mit Hilfe des Inhibitors NSC95397 wurde also ein Zusammenhang zwischen der Zellzyklus-regulierenden Phosphatase Cdc25A, EGFR-abhängigen Signalwegen und der Zell-Zell-Kommunikation aufgezeigt. Interessanterweise steht dabei die Aktivierung eher proliferativer EGFR-abhängiger Signalwege einem NSC95397-induzierten Zellzyklusarrest gegenüber. Es konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des EGFR und von ERK1/2 den Fortschritt des Zellzyklus zwar unterstützt, per se jedoch nicht ausreicht, um dessen Ablauf zu gewährleisten. Im Gegensatz dazu reicht die Hemmung des EGFR-abhängigen Signalweges allein nicht aus, den Zellzyklus dauerhaft anzuhalten. Der EGFR-abhängige MEK/ERK-Signalweg ist dementsprechend der Funktion der DSP Cdc25A untergeordnet, wirkt bei der Progression des Zellzyklus jedoch unterstützend.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	18.05.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	06.05.2004
Datum der Promotion:	06.05.2004