Dokument: Recruitment of mesenchymal stem cells to apoptotic tissue cells is mediated by hepatocyte growth factor

Titel:	Recruitment of mesenchymal stem cells to apoptotic tissue cells is mediated by hepatocyte growth factor
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28125
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140124-123110-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Vogel, Sebastian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 763 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.01.2014 / geändert 18.01.2014
Beitragende:	PD Dr. Sorg, Rüdiger V. [Gutachter] Prof. Dr. James A. Adjaye [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Mesenchymale Stammzellen (MSC) besitzen geweberegenerierende und immunmodulierende Eigenschaften, verbessern das Anwachsen hämatopoetischer Stammzellen nach deren Transplantation und sind gentherapeutisch als zelluläre Vehikel einsetzbar. Ein genaues Verständnis der Rekrutierung von MSC an den Ort des krankhaften Geschehens ist zentral für ihre Funktion wie auch deren therapeutische Ausnutzung. Der Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) ist ein pleiotropes Zytokin, das über seinen Rezeptor MET die Migration von MSC vermittelt. Es wird bei Gewebeschäden und auch von einigen malignen Tumoren wie dem Glioblastoma multiforme gebildet. Bei der Heilung von Gewebe hat HGF anti-apoptotische, zytoprotektive und pro-angiogenetische Effekte, im Glioblastom hingegen fördern diese Eigenschaften das invasive Wachstum des Tumors. In der vorliegenden Dissertation wurde (i) der Einfluss von Apoptose in Abgrenzung zu Nekrose von Herz- und Nervenzellen und (ii) die Auswirkung einer Aminolävulinsäure-vermittelten photodynamischen Behandlung von Glioblastomzellen auf die Migration von MSC und die jeweilige Rolle der HGF/MET-Achse untersucht. HL-1 Kardiomyozyten und HT-22 hippokampale Neuronen wurden apoptotisch oder nekrotisch geschädigt, U87 und U251 Glioblastomzellen wurden einer photodynamischen Behandlung unterzogen. Annexin V/Propidiumjodid- und TUNEL-Färbungen dienten dem durchflusszytometrischen Nachweis von Apoptose und Nekrose. Die chemotaktische Aktivität der Zellen für MSC wurde in under-agarose chemotaxis assays bestimmt. Der jeweilige Beitrag von HGF zur Migration wurde in Neutralisationsstudien evaluiert. HGF und MET wurden durch Reverse Transkription-Polymerase Kettenreaktion, enzyme linked immunosorbent assays und Durchflusszytometrie nachgewiesen. Apoptotische Kardiomyozyten und neuronale Zellen induzierten die Rekrutierung von MSC, während nekrotischer Untergang der gleichen Zellen zu einem Ausbleiben dieser Migrationsantwort führte. Auch Glioblastomzellen waren chemotaktisch für MSC, und eine photodynamische Behandlung der Tumorzellen verdreifachte in etwa die Zahl einwandernder MSC. Der HGF-Rezeptor MET wurde von MSC exprimiert. HGF selbst konnte in apoptotischen, jedoch nicht in nekrotischen oder vitalen Herz- und Nervenzellen nachgewiesen werden. In Glioblastomzellen wurde eine vorhandene moderate Expression von HGF durch photodynamische Behandlung signifikant gesteigert, was mit einer Induktion von Apoptose durch die Therapie einherging. Die Neutralisation der Bioaktivität von HGF durch einen Antikörper führte zu einer signifikanten Hemmung der MSC-Migration zu allen untersuchten apoptotischen Gewebezellen. Apoptotischer Zelltod induziert somit die Attraktion von MSC über den HGF/ MET Signalweg. Auch Glioblastomzellen rekrutieren MSC über diese Achse, ein Mechanismus, der durch photodynamische Behandlung der Tumorzellen, abermals abhängig von der Induktion von Apoptose, verstärkt wird. Apoptose, nicht aber Nekrose, spielt also eine Schlüsselrolle in der Rekrutierung von MSC, was in der regenerativen Medizin wie auch in der Therapie von Glioblastomen von Relevanz sein kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	24.01.2014
Dateien geändert am:	24.01.2014
Promotionsantrag am:	08.03.2013
Datum der Promotion:	25.11.2013