Dokument: Molecular-Modelling-Untersuchungen zu Wechselwirkungen
in Protein-Protein- und Protein-Ligand-Komplexen

Titel:	Molecular-Modelling-Untersuchungen zu Wechselwirkungen in Protein-Protein- und Protein-Ligand-Komplexen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2810
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040504-000810-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rupp, Bernd [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 27,19 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Marian, Christel M. [Gutachter]
Stichwörter:	molekulardynamische Simulationen, Insulin-Dimere, Dissoziation, Lyspro, Aspart, CYP51, Ketoconazol, Antimykotika, Lanosterol-Demethylase, Eisen-Stickstoff-Bindung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Für zwei unterschiedliche Proteinsysteme wurden in dieser Arbeit molekulardynamische Simulationen entwickelt. Dabei wird für die Dissoziation von Insulin-Dimeren ein molekularer Mechanismus vorgestellt. Entgegen der allgemein gültigen Meinung konnten auch bei den schnell dissoziierenden Insulin-Analoga Lyspro und Aspart die in der Struktur des Wildtyps beschriebenen Wechselwirkungen gefunden werden. Die unterschiedliche Dissoziationsgeschwindigkeit der Analoga resultiert vor allem aus einer Änderung der Beweglichkeit der an der Bindung der beiden Monomere beteiligten Aminosäuren. Die Salzbrücke zwischen den B-Ketten der beiden Monomere eines Dimers ist dabei von entscheidender Bedeutung. Bei den Analoga wird die Beweglichkeit des an der Salzbrücke beteiligten Lysins eingeschränkt. Dadurch ist es den Dimeren der Insulin-Analoga nicht mehr möglich, auf Krafteinwirkungen von außen flexibel zu reagieren. Daraus resultiert eine schnellere Dissoziation. Bei den Simulationen des C. albicans und des humanen CYP51-Modells spielt das Verhalten der Proteine ebenfalls eine entscheidende Rolle. Für das Modell des humanen Enzyms konnte die Enantioselektivität des Ketoconazols bestätigt werden. Auch für das Modell des C. albicans-Enzyms entsprachen die Ergebnisse den biologischen Daten für die Bindung des Ketoconazols. Allerdings zeigte sich auch, dass es für den Einsatz als Antimykotikum von Vorteil sein könnte nur das SS-Isomer als Therapeutikum einzusetzen. Auch bei den Berechnungen des Bifonazols im aktiven Zentrum des CYP51-Modells aus C. albicans konnten die Daten aus den biologischen Studien nachempfunden werden. Überraschend waren die Ergebnisse aus den Berechnungen des Bifonazols im humanen Enzym, da hierbei das R-Enantiomer als starker Human-CYP51-Inhibitor vorhergesagt wurde. So könnten durch Einsatz des reinen S-Enatiomers als Therapeutikum Nebenwirkungen deutlich verringert werden. Für die Beschreibung der Protein-Inhibitor-Wechselwirkungen war die Parametrisierung der Eisen-Stickstoff-Bindung von zentraler Bedeutung, denn erst durch die exakte Aufklärung dieser Bindung war es möglich, das Verhalten der im Enzym komplexierten Inhibitoren angemessen zu beobachten. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die CYP51-Modelle während der Komplexierung durch die Inhibitoren Konformationsänderungen erleiden und der Substratkanal verschlossen wird.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	04.05.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	30.01.2004
Datum der Promotion:	30.01.2004