Dokument: Regulation der Expression von Molekülen des Wnt-Signalwegs durch metabolische und pharmakologische Stimuli in pankreatischen beta-Zellen und die Rolle von Wnt4 für die Physiologie der pankreatischen beta-Zelle
| Titel: | Regulation der Expression von Molekülen des Wnt-Signalwegs durch metabolische und pharmakologische Stimuli in pankreatischen beta-Zellen und die Rolle von Wnt4 für die Physiologie der pankreatischen beta-Zelle | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=28092 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20140120-132212-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Heller, Charlotte [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Schinner, Sven [Gutachter] Prof. Schulz [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Stimulation mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten Exendin-4 erhöht die Expression von Wnt4 in pankreatischen beta-Zellen. Die Wnt-Signalmoleküle Wnt10b, Frizzled-4, LRP5 und TCF7L2 wurden in ihrer Expression nicht durch Stimulation mit Exendin-4 beeinflusst. Die Stimulationen der INS-1 beta-Zellen sowohl mit den Antidiabetika Rosiglitazon, Tolbu¬ta¬mid, Metformin und Insulin als auch mit den verschiedenen Glukosekonzentrationen hatten keinen Einfluss auf die Expression der untersuchten Wnt-Signalmoleküle. Es konnte gezeigt werden, dass Wnt4 als Antagonist des kanonischen Wnt-Signalwegs in pankreatischen beta-Zellen agiert. Wnt4 hatte keinen Effekt auf die Insulinexpression und Insulinsekretion, wurde jedoch als neuer Regulator der beta-Zellproliferation identifiziert. Daher könnte GLP-1 seine proliferationsfördernden Effekte auf pankreatische beta-Zellen zum Teil durch die verstärkte Expression von Wnt4 ausüben, welches zu einer Modulation des Wnt-Signalwegs in beta-Zellen führen kann.The Wnt-signaling pathway regulates β-cell functions. It is not known how the expression of endogenous Wnt-signaling molecules is regulated in β-cells. Therefore, we investigated the effect of antidiabetic drugs and glucose on the expression of Wnt-signaling molecules in β-cells. Primary islets were isolated and cultured. The expression of Wnt-signaling molecules (Wnt-4, Wnt-10b, Frizzled-4, LRP5, TCF7L2) was analyzed by semiquantitative PCR and Western blotting. Transient transfections were carried out and proliferation assays of INS-1 β-cells performed using [(3)H]thymidine. Insulin secretion was quantified. A knockdown (siRNA) of Wnt-4 in β-cells was carried out. Exendin-4 significantly increased the expression of Wnt-4 in β-cells on the mRNA level and the protein level. The effect was dose dependent, with strongest stimulation at 10 nM, and it was maintained after long-term stimulation over 4 wk. Addition of exd-(9-39), a GLP-1 receptor antagonist, abolished the effect of exendin-4. Treatment with glucose, insulin, or other antidiabetic drugs had no effect on the expression of any of the examined Wnt-signaling molecules. Functionally, Wnt-4 antagonized the activation of canonical Wnt-signaling in β-cells. Wnt-4 had no effect on glucose-stimulated insulin secretion or insulin gene expression. Knocking down Wnt-4 decreased β-cell proliferation to 45% of controls. These data demonstrate that stimulation with exendin-4 increases the expression of Wnt-4 in β-cells. Wnt-4 modulates canonical Wnt signaling and acts as regulator of β-cell proliferation. This suggests a novel mechanism through which GLP-1 can regulate β-cell proliferation. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.01.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.01.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.01.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 03.12.2013 |
