Dokument: Synthese und antimikrobielle Eigenschaften von N-aminooxyalkylsubstituierten 8-Aminochinolinen und 3-Hydroxypropanhydrazonamiden
| Titel: | Synthese und antimikrobielle Eigenschaften von N-aminooxyalkylsubstituierten 8-Aminochinolinen und 3-Hydroxypropanhydrazonamiden | |||||||
| Weiterer Titel: | Synthesis and antimicrobial properties of N-aminooxyalkyl-substituted 8-aminoquinolines and 3-hydroxypropanehydrazonamides | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27932 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20131218-135238-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Leven, Michael [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Das 8-Aminochinolin Primaquin ist gegen sich entwickelnde und ruhende Leberstadien von P. vivax und P. ovale wirksam und wird in Kombination mit einem blutschizontoziden Arzneistoff zur Behandlung der Malaria tertiana eingesetzt. Da Primaquin zudem gegen sich entwickelnde Leberstadien von P. falciparum wirkt, kann es auch zur kausalen Prophylaxe angewendet werden. Aufgrund seiner Aktivität gegen Gametozyten aller humanpathogenen Plasmodienarten empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation Primaquin außerdem zur Transmissionsreduktion. Seine hematotoxischen Wirkungen limitieren allerdings das therapeutische Potential Primaquins. Ein etabliertes Konzept zur Modifizierung einer Leitstruktur ist der bioisostere Austausch einer Methylengruppe gegen ein bivalentes Atom. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Struktur Primaquins und verwandter 8-Aminochinoline durch Austausch der zur terminalen Aminogruppe α ständigen Methyleneinheit gegen ein Sauerstoffatom modifiziert. Einige der dargestellten oxaanalogen 8-Aminochinoline zeigten eine vielversprechende antiplasmodiale in vitro-Aktivität gegen Blutstadien von P. falciparum sowie gegen Leberstadien von P. yoelii. Zudem stellten sich einige Vertreter der Stoffklasse als in vitro antileishmanial aktiv heraus.
Die Arylaminoalkohole Chinin, Mefloquin, Halofantrin und Lumefantrin sind potente Blutschizontozide und besitzen zudem gametozytozide oder sporontozide Eigenschaften. Ein von Kurz und Mitarbeitern dargestelltes, in vitro antiplasmodial aktives 3-Hydroxypropanhydrazonamid weist strukturelle Ähnlichkeiten zu den Arylaminoalkoholen auf und diente als Leitstruktur für die Synthese neuer 2-Hydroxyaceto- und 3-Hydroxypropanhydrazonamide im zweiten Teil dieser Arbeit. Einige der dargestellten 3-Hydroxypropanhydrazonamide offenbarten eine deutlich stärkere antiplasmodiale in vitro-Aktivität gegenüber Blutstadien von P. falciparum als die Leitstruktur und zeigten außerdem eine gametozytozide in vitro-Aktivität. Bemerkenswerterweise reduzierte zudem eine der Verbindungen in vivo die Parasitämie von P. berghei-infizierten Mäusen um 99,56 %. Darüber hinaus demonstrierten zahlreiche Verbindungen eine antileishmaniale sowie eine S. pneumoniae-spezifische antibakterielle in vitro-Aktivität.The 8-aminoquinoline primaquine is active against developing and dormant liver stages of P. vivax and P. ovale and is therefore used in combination with a blood schizontocide for the treatment of Malaria tertiana. As primaquine is also effective against developing liver stages of P. falciparum, it can be used as a causal prophylactic agent. Its activity against gametocytes of all Plasmodium species infecting humans prompted the World Health Organization to recommend primaquine as a transmission blocker. However, its hematotoxic effects limit the therapeutic potential of primaquine. An established concept for the modification of lead structures is the bioisosteric replacement of methylene bridges with bivalent atoms. In the first part of this work the structures of primaquine and related 8-aminoquinolines were modified by replacement of the terminal amino group with an aminoxy group. Some oxa-analogs showed promising antiplasmodial in vitro activity against asexual blood stages of P. falciparum and liver stages of P. yoelii. Furthermore, some derivatives displayed antileishmanial activity in vitro. The aryl amino alcohol antimalarials quinine, mefloquine, halofantrine and lumefantrine are potent blood schizontocides and additionally possess gametocytocidal and sporontocidal properties. An antiplasmodially active 3-hydroxypropanehydrazonamide synthesized by Kurz and co-workers showing structural similarity to the aryl amino alcohol antimalarials served as a lead structure for the synthesis of novel 2-hydroxyaceto- and 3-hydroxypropanehydrazonamides in the second part of this work. Some 3-hydroxypropanehydrazonamides exhibited a stronger antiplasmodial in vitro activity against blood stages of P. falciparum than the lead structure. Moreover some compounds showed promising gametocytocidal properties. Remarkably, one of the 3-hydroxypropanehydrazonamides reduced the parasitemia of P. berghei-infected mice by 99.56 %. Furthermore, numerous hydrazonamides were active against leishmania and bacteria in vitro, especially against S. pneumonia. | |||||||
| Quelle: | Khankischpur, M.; Walter, R. D.; Kurz, T., Synthesis and antiplasmodial activity of 4-alkylidene(arylidene)hydrazono-1,3-oxazinan-2-ones and 3-hydroxy-N′-alkylidene(arylidene)propanehydrazonamides. Aust. J. Chem. 2010, 63 (10), 1430. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Bezug: | Oktober 2008 bis Mai 2013 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.12.2013 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.12.2013 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.05.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 16.07.2013 |
