Dokument: Funktionelle Charakterisierung MyD88-abhängiger Signalwege bei der atopischen Dermatitis im Mausmodell
| Titel: | Funktionelle Charakterisierung MyD88-abhängiger Signalwege bei der atopischen Dermatitis im Mausmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | Functional Characterization of MyD88-Induced Signaling Pathways in a Mouse Model of Atopic Dermatitis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27931 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20131219-103431-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr Didovic, Sonja [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Förster, Irmgard [Gutachter] Prof. Dr. Westhoff, Peter [Gutachter] PD Dr. Weighardt, Heike [Betreuer/Doktorvater] | |||||||
| Stichwörter: | Immunologie Allergologie Dermatologie MyD88 TLR Dermatitis Neurodermitis Mausmodell | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Myeloid Differentiation Primary Response Gene (MyD) 88 ist ein wichtiges Signalmolekül für die Pathogen-Erkennung durch Mustererkennungsrezeptoren und die Induktion entzündlicher Abwehrreaktionen. Auch sterile Gefahrensignale bei nicht-infektiösen Entzündungsreaktionen können von MyD88-abhängigen Rezeptoren erkannt werden. Atopische Dermatitis (AD) ist eine allergische Erkrankung, bei der es durch Störung der Hautbarriere zur verstärkten Invasion von Umweltantigenen in die Haut kommt. Die Abwehr von Hautinfektionen ist vermindert, was auf eine Störung der Immunabwehr zurückgeführt wird. Insbesondere das Staphylokokken-Enterotoxin B (SEB) ist an der Progression der Erkrankung beteiligt.
MyD88-defiziente Mäuse wiesen erhöhte Immunglobulin E (IgE)-Spiegel auf, was auf die Ausbildung stärkerer Allergie-Symptome hindeuten könnte. Im Ovalbumin-abhängigen Mausmodell für AD wurde dagegen festgestellt, dass MyD88-abhängige Signalwege für die Induktion der allergischen Entzündungsreaktionen notwendig waren. Dazu gehörten eine Verdickung der Epidermis durch Hyperproliferation der Keratinozyten, die Emigration von Langerhanszellen aus der Epidermis, der Influx von Makrophagen in die Dermis, die Zytokinproduktion von Antigen-spezifischen T-Zellen im Lymphknoten, sowie die Produktion von Antikörpern. Auch bei der AD-Progression durch Co-Administration von SEB spielten MyD88-abhängige Signalwege eine Rolle. Die Funktion von MyD88 in Keratinozyten wurde mithilfe Zelltyp-spezifischer Re-Expression von MyD88 im MyD88-defizienten Organismus untersucht. Im AD-Modell war MyD88 in Keratinozyten nicht ausreichend, um die Allergen-abhängige Verdickung der Epidermis zu induzieren, förderte aber die Langerhanszell-Migration und verminderte den Influx von T-Zellen in die Dermis. In primären murinen Keratinozyten war MyD88 für die Produktion von Entzündungsmediatoren notwendig, die Migration von Langerhanszellen fördern, wie IL-1α und GM-CSF. Hingegen wurde das Zytokin TSLP von MyD88-defizienten Zellen deutlich stärker produziert als von MyD88-profizienten Zellen. TSLP könnte an der gehemmten Langerhanszell-Migration und verstärkten T-Zell-Rekrutierung in MyD88-defizienten Mäusen beteiligt sein. Demnach sind MyD88-abhängige Signalwege bei der Interaktion von Keratinozyten und anderen Zelltypen für die Induktion und den Verlauf von AD notwendig. In weiteren Studien könnte die Funktion von TSLP, sowie die Rolle von MyD88 in Keratinozyten bei Autoimmunreaktionen näher untersucht werden.Myeloid Differentiation Primary Response Gene (MyD) 88 is a key molecule for pathogen recognition and the induction of inflammatory defense reactions by receptors of the innate immune system. MyD88-dependent receptors can also sense sterile danger signals in noninfectious inflammatory responses. Atopic dermatitis (AD) is a chronic allergic skin disease, possibly caused by skin barrier damage which leads to enhanced invasion of environmental antigens into the skin. The clearance of skin infections is also diminished in AD, which is attributed to a disturbed immune defense. Especially Staphylococcal Enterotoxin B (SEB) is involved in progression of the disease. Naïve MyD88-deficient mice exhibited elevated immunoglobulin E(IgE) levels, possibly pointing to enhanced allergy symptoms. However, in an Ova-dependent AD mouse model, MyD88-dependent signaling pathways were necessary for the induction of allergic inflammatory reactions. These included epidermal thickening due to keratinocyte hyperproliferation, Langerhans cell emigration from the epidermis, dermal influx of macrophages, cytokine production of antigen-specific lymph node T cells and the production of antibodies. MyD88-dependent signaling pathways were also involved in AD Progression through co-administration of Ova+SEB. The function of MyD88 in keratinocytes was analyzed by cre-loxP-mediated cell type-specific re-expression of MyD88 in MyD88-deficient mice. MyD88-induced signal transduction in keratinocytes was not sufficient to induce allergen-dependent epidermal thickening in the AD model. However it did promote Langerhans cell migration and reduced T cell infiltration into the dermis. In primary murine keratinocytes MyD88 was necessary for the production of inflammatory mediators which can promote Langerhans cell migration, such as IL-1α and GM-CSF. In contrast, the cytokine TSLP was produced in much larger amounts by MyD88-deficient cells compared to MyD88-proficient cells. TSLP might be involved in the diminished Langerhans cell migration and enhanced T cell recruitment seen in MyD88-deficient mice. Thus, MyD88-dependent signaling pathways are required for the interaction between keratinocytes and other cell types during the induction and course of AD. Additional studies may focus on the function of TSLP, as well as the role of MyD88 in keratinocytes during autoimmune reactions. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.12.2013 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.12.2013 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 21.05.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.07.2013 |
