Dokument: Toll-like Rezeptor 4 als gemeinsamer Regulator von Energiestoffwechsel und Inflammation bei der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes im Tiermodell der non-obese diabetic Maus

Titel:	Toll-like Rezeptor 4 als gemeinsamer Regulator von Energiestoffwechsel und Inflammation bei der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes im Tiermodell der non-obese diabetic Maus
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27774
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20131129-095447-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Reinbeck, Anna Lena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,45 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.11.2013 / geändert 25.11.2013
Beitragende:	PD Dr. Burkart, Volker [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der Typ 1 Diabetes (T1D) ist charakterisiert durch die immunvermittelte Zerstörung der autologen insulinproduzierenden Betazellen der Langerhans`schen Inseln des Pankreas. Neuere Studien weisen darauf hin, dass Störungen des Energiemetabolismus zu einer Beschleunigung der Diabetesentwicklung beitragen können. Aktuelle Untersuchungen identifizierten den Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), der ursprünglich als Rezeptor für bakterielles Lipopolysaccharid auf natürlichen Immunzellen beschrieben wurde, als gemeinsamen Regulator von immunologischen und metabolischen Prozessen. Um einen möglichen Einfluss des TLR4 auf die Pathogenese des T1D zu prüfen, wurde der selektive TLR4-Defekt aus der C57BL/10ScCr Maus in die spontan diabetische non-obese diabetic Maus (NOD), einem Modell des humanen T1D, eingekreuzt und eine umfassende metabolische Charakterisierung durchgeführt. Im Vergleich zu TLR4-exprimierenden NOD Mäusen zeigten TLR4-defiziente NOD Mäuse eine beschleunigte Diabetesentwicklung, die mit erhöhten Serumkonzentrationen des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin 6 und einer vermehrten Infiltration von Immunzellen in die pankreatischen Inseln einherging. Das Körpergewicht und der Körperfettanteil TLR4-defizienter NOD Mäuse waren erhöht und assoziiert mit erhöhten Konzentrationen von freien Fettsäuren, Triglyzeriden und Fetuin A. Als Konsequenz dieses erhöhten Substratangebotes war die mitochondriale Aktivität in der Leber TLR4-defizienter NOD Mäuse erhöht. Im Vergleich zu TLR4-exprimierenden NOD Mäusen wiesen TLR4-defiziente NOD Mäuse eine reduzierte Glukosetoleranz und eine gestörte Insulinsensitivität auf. Diese Befunde wurden durch die Analysen des HOMA-IR weiter gestützt und weisen auf eine Insulinresistenz in TLR4-defizienten NOD Mäusen hin. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass der TLR4 ein zentraler Regulator der (Auto-)Immunität und des Energiestoffwechsels bei der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes im Tiermodell der NOD Maus ist und somit einen möglichen Ansatzpunkt für neue Interventionsstrategien darstellt, um über die Modulation von TLR4-abhängigen immunologischen und metabolischen Prozessen, der Entwicklung des T1D entgegenzuwirken. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by the immune-mediated destruction of the autologous insulin producing pancreatic betacells. Earlier studies suggest that disturbances of energy metabolism contribute to an accelerated diabetes progression. Recent observations identified the toll-like receptor 4 (TLR4), originally described as receptor for bacterial lipopolysaccharide on innate immune cells, as a common regulator of immunological and metabolic processes. To assess a potential impact of TLR4 on the pathogenesis of T1D, the selective TLR4-defect of the C57BL/10ScCr mouse was backcrossed on the background of the spontaneously diabetic non-obese diabetic mouse (NOD), an animal model of human T1D, and an intensive metabolic characterization was performed. In comparison to TLR4-expressing NOD mice, TLR4-deficient NOD mice had an accelerated diabetes manifestation, elevated serum concentrations of the proinflammatory cytokine interleukin 6 and an increased immune-cell infiltration in pancreatic islets. Body weight and the body fat mass of TLR4-deficient animals were increased and associated with higher levels of free fatty acids, triglycerides and fetuin A. The mitochondrial activity was increased in the liver as a consequence of the increased substrate availability. TLR4-deficient NOD mice had a reduced glucose tolerance and a disturbed insulin sensitivity when compared to TLR4-expressing NOD mice. The determination of the HOMA-IR further points to an impairment of insulin sensitivity in NOD mice lacking TLR4. Taken together, the results indicate that TLR4 is a central regulator of (auto-)immunity and energy metabolism in the pathogenesis of insulin-deficient diabetes in the NOD mouse model. Therefore, TLR4-dependent immunological and metabolic processes may serve as potential targets for intervention strategies to influence the development of T1D.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	29.11.2013
Dateien geändert am:	29.11.2013
Promotionsantrag am:	14.11.2013
Datum der Promotion:	14.11.2013