Dokument: Cimetidin-modifizierte Kreatinin-Clearances als Basis einer pharmakokinetisch gesteuerten individualisierten Dosierung des Zytostatikums Carboplatin

Titel:	Cimetidin-modifizierte Kreatinin-Clearances als Basis einer pharmakokinetisch gesteuerten individualisierten Dosierung des Zytostatikums Carboplatin
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2752
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040208-000752-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Glauner, Andreas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,17 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	PD Dr. Burk, Martin [Gutachter] Prof. Dr. Heering, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Carboplatin-Dosierung, Calvert-Formel, Kreatininmessung, Kreatinin-Clearance, Carboplatin-Messung, HPLC, NSCLC
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die einfache Pharmakokinetik Carboplatins (CP) ermöglicht eine sich an der Körperclearance orientierende Dosierung, da nicht-proteingebundenes CP ausschließlich durch glomeruläre Filtration eliminiert wird. Zwischen CP-AUC, therapeutischen Effekten und Nebenwirkungen sowie individueller GFR besteht eine enge Korrelation. Unter aufwendiger Isotopen-GFR-Messung entwickelte Calvert eine Formel zur CP-AUC-Direktdosierung (CP-AUC = CP-Dosis x [GFR+25]). Die GFR wird i. d. R. durch die gemessene Kreatinin-Clearance (ECC) oder Nomogramme zur Berechnung derselben ersetzt, es resultieren CP-AUC-Abweichungen von -50 bis +50 %. Hier soll gezeigt werden, wie eine bessere CP-Dosierung gelingen kann, wenn GFR und ECC nicht leichtfertig gleichgesetzt werden. Anders als CP wird Kreatinin auch tubulär sezerniert, was eine bis zu 60 %ige Überschätzung der GFR und CP-Clearance durch die ECC bedingt. Die tubuläre Kreatininsekretion ist durch Cimetidin vollständig inhibierbar. An 14, wegen eines nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms mit einer CP-Taxol-Chemotherapie behandelten Patienten wird der Einfluß Cimetidins auf die gemessene ECC und die Nomogramme zur Schätzung derselben nach Cockcroft/Gault, Jelliffe und Hallynck untersucht. Um die mit den berechneten und gemessenen ECCs ermittelten CP-Ziel-AUCs mit der gemessenen AUC vergleichen zu können, wird eine neue hochdruck-flüssigkeitschromatographische Meßmethode für nicht-proteingebundenes CP vorgestellt. Durch Cimetidin steigt das Kreatinin im Mittel signifikant um 0,17 mg/dl, konsekutiv sinken die ECCs um ca. 20 ml/min. Bereits ohne Cimetidin liegt bei allen Verfahren eine CP-AUC-Überschätzung von 12,8 % (Hallynck) bis 26,9 % (gemessene ECC) vor, die durch Cimetidin jeweils um weitere 10 % zunimmt. Eine zweite CP-Dosierungsmethode nach Chatelut, welche neben anderen Parametern nur das Kreatinin benötigt, zeigt ohne Cimetidin im Gegensatz zu allen mit der Calvert-Formel berechneten CP-Ziel-AUCs eine mittlere CP-AUC-Überschätzung von nur 2,01 %. Ursache des systematischen Fehlers bei ECC-Verwendung ist die Kreatininmessung. Von der Jaffé-Reaktion abgeleitete Verfahren bestimmen Kreatinin im Serum, nicht aber im Urin, systematisch zu hoch, wodurch die GFR unterschätzt wird. Nur wenn sich Kreatininfehlbestimmung und tubuläre Kreatininsekretion zufällig ausgleichen, kann eine gemessene oder berechnete ECC die GFR in der Calvert-Formel ersetzen. CP-Überdosierungen traten retrospektiv nur beim Gebrauch der Calvert- bzw. Chatelut-Formel unter Verwendung neuerer, enzymatischer Kreatininmeßmethoden auf. Abschließend wird dargestellt, wie sich bei dem - durch die in Europa sehr häufig verwendete, sich von der Jaffé-Reaktion ableitende alkalische Pikrinsäure-Methode - zu hoch gemessenen Kreatininwert durch Subtraktion eines für die verschiedenen Nomogramme spezifischen Wertes eine exakte CP-AUC-Prädiktion erreichen läßt. Wird z. B. die ECC nach Cockcroft/Gault mit um 0,15 mg/dl erniedrigtem Kreatininwert berechnet, so sinkt die CP-AUC-Überschätzung von im Mittel 20,8 auf 4,6 %. Bei Berücksichtigung der jeweiligen Kreatininmeßmethode und Verwendung Cimetidin-modifizierter ECCs läßt sich mit der Calvert-Formel eine exakte CP-AUC-Prädiktion erreichen. Eine auf die Körperoberfläche bezogene Dosierung ist in jedem Fall obsolet.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	08.02.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	14.01.2004
Datum der Promotion:	14.01.2004