Dokument: Der muskarinerge M2-Rezeptor - Theoretische Betrachtungen des Bindungsmodus orthosterischer und allosterischer Liganden

Titel:	Der muskarinerge M2-Rezeptor - Theoretische Betrachtungen des Bindungsmodus orthosterischer und allosterischer Liganden
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2751
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20040206-000751-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jöhren, Kirstin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 22,52 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	M2-Rezeptormodell, allosterisch, orthosterisch, Simulationsbedingungen, Alcuronium, Diallylcaracurin V, W84, NMS, Mutation, AF-DX 384M2-receptormodell, W84, NMS, common allosteric binding-site, AF-DX 384, diallylcaracurine V, alcuronium, single point mutation, simulation conditions, orthosteric binding-site
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Ziel der Arbeit war es, ein vollständiges Modell des muskarinergen M2-Rezeptors zu generieren, das in der Lage ist sowohl die Gegebenheiten orthosterischen als auch der allosterischen Bindungstasche wiederzugeben. Als Vorlage für die transmembranären Bereiche diente die einzige Kristallstruktur eines G-Protein gekoppelten Rezeptors, das bovine Rhodopsin, die im Jahr 2000 von Palczweski et al. Aufgeklärt wurde. Die Strukturen der verbindenden Loopelemente konnten, unter Berücksichtung der Sekundärstrukturvorhersagen für diese Bereiche, über Fragmente aus der Protein Data Bank ergänzt werden. Einzige Ausnahme ist der dritte intrazelluläre Loop, der etwa 150 Aminosäuren umfasst und daher einer solchen Modelling Prozedur nicht zugänglich ist und die Verbindung der transmembranären Bereiche durch Alanine ersetzt wurde. Das Proteinmodell zeigte sich unter Vakuumbedingungen, in einer membranähnlichen Umgebung und auch in einer Phospholipidmembran stabil. Die Ergebnisse wurden miteinander verglichen und weisen darauf hin, dass Moleküldynamiksimulationen im Vakuum unter geeigneten Bedingungen mit denen der Phospholipidmembran zu vergleichen sind. Anschließend wurden zunächst Agonisten und Antagonisten der orthosterischen Bindungsstelle untersucht. Diese ist befindet sich zwischen den transmembranären Helices und ist zwischen den muskarinergen Rezeptoren hochkonserviert. Hierbei zeigte sich das Modell als geeignet sowohl die bekannten Mutationsstudien als auch die Affinität der Liganden zum Rezeptor wiederzugeben. Die allosterischen Modulatoren besitzen eine Bindungsstelle im Bereich der extrazellulären Loops, so dass bei dem Aufbau des Modells besonderes Augenmerk auf diese Strukturen gelegt wurde. In der anschließenden Untersuchung mit strukturell verschiedenen allosterischen Modulatoren wurde ein Bindungsmodus identifiziert, der die unterschiedlichen Affinitäten der Liganden wiedergibt. Aufgrund der identifizierten Bindungstasche im Wildtyp-M2-Rezeptormodell wurden virtuelle Punktmutanten untersucht, die Aussagen über die Subtypselektivität der Substanzen beinhalten. Das Proteinmodell zeigt sich auch in diesem Fall als geeignet die experimentellen Ergebnisse zu erklären und zu visualisieren, lässt aber auch eine Vorhersage des Effektes der Mutation bei anderen Substanzen zu.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	06.02.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	30.01.2004
Datum der Promotion:	30.01.2004