Dokument: Interaction of amyloid peptides with biomembranes and its implications in Alzheimers disease and type II diabetes

Titel:	Interaction of amyloid peptides with biomembranes and its implications in Alzheimers disease and type II diabetes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=26989
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130924-105251-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Poojari, Chetan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 31,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.09.2013 / geändert 20.09.2013
Beitragende:	Jun.-Prof. Strodel, Birgit [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Die Alzheimersche Demenz (AD) und Typ 2 Diabetes stehen im Zusammenhang mit der Aggregation von amyloiden Polypeptiden in Fibrillen bestehend aus beta-Faltblättern. Die Hypothese ist, dass die Toxizität dieser Peptide aus deren Wechselwirkung mit Zellembranen resultiert, die zur Zerstörung der Intaktheit der Membranen führt. Dieser Effekt von amyloiden Peptiden auf Lipidmembranen wurde experimentell nachgewiesen, jedoch sind die entsprechenden Peptidstrukturen und ein Verständnis dieses Prozesses auf atomarer Ebene nicht bekannt. In dieser Arbeit wurden atomare Molekulardynamik (MD)-Simulationen durchgeführt mit dem Ziel, das Verhalten des Amyloid-beta-Peptids (Abeta) im Fall von AD und des menschlichen Insel-Amyloid-Polypeptids (hIAPP) bei Typ 2 Diabetes auf Lipidmembranen aufzuklären. Die Simulationen haben gezeigt, dass die Membranoberflächenladung und die Lipidschwanztypen einen wesentlichen Einfluss auf die Stabilität von Abeta in Lipiddoppelschichten haben, während durch Abeta-Oligomerisierung die Membranen für die Translokation von Wassermolekülen durchlässiger werden. Weiterhin wurden familiäre Abeta-Mutationen studiert, die dafür bekannt sind, die Amyloidaggregation zu beschleunigen und die Gehirntoxizität zu steigern. Zudem bewirken diese Abeta-Mutationen eine stärkere Zerstörung der Membranen im Vergleich zum Abeta-Wildtyp, wie die MD-Simulationen dieser Arbeit aufdeckten und was durch stabilere beta-Faltblätter innerhalb der Membran resultierend aus den Mutationen erklärt werden kann. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die veränderte Neurotoxiztät der Abeta-Mutanten nicht nur ein Ergebnis der verstärkten Aggregationsneigung ist, sondern auch aus den modifizierten Wechselwirkungen von Abeta mit neuronalen Membranen resultiert. Der Mechanismus des Eindringens von Abeta in Zellmembranen ist noch nicht bekannt, seine Aufklärung aber sehr wichtig für das molekulare Verständnis der Entwicklung von AD. Mittels umbrella-sampling MD wurden in dieser Arbeit die Thermodynamik und Kinetik des Eindringens von Abeta in eine Lipiddoppelschicht untersucht. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigen, dass dieser Prozess ein Wechselspiel von elektrostatischen Wechselwirkungen für die Membranadsorption und der Hydrophobizität des Peptids während des Eindringens in die Membran ist. Die Simulationen mit hIAPP führten zur Ausbildung von beta-zylinderartigen (beta-barrel) Strukturen, die das Eindringen von Wasser and Natriumionen in die Membran induzieren, was konsistent ist mit experimentellen Befunden, dass die Pathologie von Typ 2 Diabetes verbunden ist mit der Destabilisierung der zellularen ionischen Homeostase vermittelt durch toxische hIAPP-Poren. Man kann davon ausgehen, dass andere Amyloid-Proteine ebenfalls solche beta-barrel-Strukturen ausbilden können. Die experimentelle Auflösung solcher Strukturen würde die zukünftige Modellierung von Abeta und hIAPP begünstigen und bei Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zu AD und Typ 2 Diabetes führen, helfen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	24.09.2013
Dateien geändert am:	24.09.2013
Promotionsantrag am:	24.05.2013
Datum der Promotion:	09.07.2013