Dokument: Molekulare und funktionelle Untersuchungen zur Rolle von Genen der Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Familie in der Pathogenese des Medulloblastoms

Titel:	Molekulare und funktionelle Untersuchungen zur Rolle von Genen der Bone Morphogenetic Protein (BMP)-Familie in der Pathogenese des Medulloblastoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=26534
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130820-083507-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Grünheck, Frank [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,36 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.08.2013 / geändert 17.08.2013
Stichwörter:	BMP, Bone Morphogenetic Protein, Medulloblastom
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Zusammenfassung (Abstract) Das Medulloblastom, ein embryonaler Tumor des zentralen Nervensystems, ist der häufigste maligne Hirntumor des Kindes- und Jugendalters. Es ist durch sein rasches und invasives Wachstum extrem bösartig und nimmt als neoplastische Erkrankung des sich noch entwickelnden Gehirns eine Sonderstellung unter den soliden Tumoren ein. Die Entstehung eines Teils der Medulloblastome wird heute als eine fortbestehende Proliferation und/oder mangelnde Ausdifferenzierung und Wanderung externer Körnerzellvorläufer verstanden werden und „Bone Morphogenetic“ Proteine (BMPs) spielen eine nicht unbedeutende Rolle bei der neuronalen Differenzierung in der Embryonalentwicklung. Viele in vitro und in vivo Studien schreiben den BMPs eine fördernde Wirkung auf das Tumorwachstum und die Metastasierung zu, hingegen sprechen andere Studien eher für wachstumshemmende Effekte. In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsniveau der im Kleinhirn exprimierten BMPs 2, 4 und 6 in humanen Medulloblastomen und in experimentellen Medulloblastomen des Ptch1+/- Mausmodells untersucht. Die Maustumoren zeigten für alle drei untersuchten BMPs eine erniedrigte Expression gegenüber der Normalgewebskontrolle. In den humanen Medulloblastomen war die BMP-Expression in der Mehrzahl der Tumoren gegenüber unreifen Kleinhirngewebe erniedrigt, jedoch nur selten im Vergleich zu adultem Kleinhirngewebe. Um zu bestätigen, dass BMPs während der Neurogenese des Kleinhirns physiologisch exprimiert werden, wurde die BMP-Expression einiger Medulloblastome und gesunder fetaler und postpartaler Kleinhirne mit noch erhaltener Schicht externer Körnerzellvorläufer mittels Immunhistochemie bestimmt. Immunhistochemisch konnte bestätigt werden, dass Zellen der äußeren Körnerzellschicht (EGL) BMP2 und BMP4 exprimieren, humane Medulloblastome jedoch nur in Ausnahmefällen. Die gesteigerte Methylierung der dem Transkriptionsstartpunkt von murinem Bmp2 und Bmp4 sowie humanem BMP4 vorgelagerter CG-reichen Regionen legt eine epigenetische Regulation der Expression dieser Gene in Medulloblastomen nahe. Die Behandlung von murinen und humanen Medulloblastomzelllinien mit rekombinanten BMPs ergab für die murine Zelllinie 3M282 eine signifikant reduzierte Klonogenität nach Gabe von BMP2 und BMP4. In der murinen Zelllinie 4M95 konnte durch rekombinantes BMP2 die Vitalität der Zellen signifikant reduziert werden. Die apoptotische Aktivität konnte durch rekombinantes BMP2 in den murinen Zellinien 4M95 und 3M282 signifikant gesteigert werden. Die Proliferation der Zellen war von der BMP-Gabe unbeeinflusst. Zusammengefasst legen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nahe, dass die fehlende Expression von BMP2, BMP4 und BMP6 in einer sensiblen Entwicklungsphase des Kleinhirns zu der Entstehung von Medulloblastomen beitragen könnte. Im Gegenschluss dazu könnte die Beeinflussung der Expression dieser BMPs in der Zukunft einen möglichen neuen Therapieansatz zur Behandlung des Medulloblastoms darstellen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Neuropathologie
Dokument erstellt am:	20.08.2013
Dateien geändert am:	20.08.2013
Promotionsantrag am:	15.12.2011
Datum der Promotion:	28.06.2013