Dokument: Einfluss des Polymorphismus V444A der Gallensalzpumpe BSEP auf das Therapieansprechen bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Virus Infektion

Titel:	Einfluss des Polymorphismus V444A der Gallensalzpumpe BSEP auf das Therapieansprechen bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C Virus Infektion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=26443
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130807-144516-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sagir, Nebahat [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.08.2013 / geändert 05.08.2013
Beitragende:	Prof. Dr. Kubitz, Ralf [Gutachter] Prof. Dr. med. Adams, Ortwin [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die chronische Hepatitis C Virus Infektion ist weltweit verbreitet. Die Therapieoptionen haben sich in den letzten 15 Jahren rasant entwickelt. Lagen die Therapieansprechquoten zu Beginn bei ca. 15%, so können mit der PEG-IFN-Kombinationstherapie Erfolgsraten bis 80% erzielt werden. Es konnten mehrere Faktoren identifiziert werden, die mit einem Therapieansprechen assoziiert sind. Hierzu zählen Alter, Geschlecht, Infektionsdauer, Hepatitis C Viruslast, das Vorliegen einer Leberfibrose/-zirrhose und der HCV-Genotyp. Von diesen Faktoren ist der HCV-Genotyp der wichtigste. Neben diesen Faktoren wurden weitere wirtsspezifische Faktoren identifiziert, die ebenfalls mit einem Therapieansprechen in Verbindung gebracht werden konnten, wie z. B. genetischer Polymorphismen, die im Bereich von Interleukin 28 auf Chromosom 19 liegen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Polymorphismus V444A der Gallensalzexportpumpe BSEP auf das Therapieansprechen bei therapienaiven Patienten mit einer chronischen HCV Infektion untersucht, die mit PEG-IFN in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Es zeigte sich ein Einfluss des Polymorphismus auf das Therapieansprechen insbesondere bei Patienten, die mit den HCV Genotyp 1 infiziert waren. Patienten mit dem Wildtyp für den Polymorphismus V444A der Gallensalzexportpumpe BSEP zeigten zum Ende der Therapie als auch am Ende der Nachbeobachtungszeit signifikant höhere Ansprechquoten (86,0% vs. 70,2%, p=0,044 bzw. 60,6% vs. 41,4%, p=0,022). In einer multivariaten Analyse konnte dieser Polymorphismus als unabhängiger prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen identifiziert werden. Eine mögliche Erklärung der Bedeutung dieses Polymorphismus auf molekularbiologischer Ebene besteht in der Hemmung der Immunantwort über die Akkumulation intrazellulärer Gallensäuren und damit verbundene Interferenz mit dem Interferonsignalweg. Eine Modifikation des IFN-alpha-Signalweges durch Gallensäuren ist bekannt, wobei eine Inhibition auf JAK1/STAT-Ebene diskutiert wird. Diese interferonantagonistische Wirkung von Gallensäuren könnte die molekulare Grundlage für das schlechtere Ansprechen bei Patienten mit einer chronischen HCV Infektion und dem nicht Vorliegen des V444A Wildtyps sein. Andererseits könnten erhöhte Gallensäurenspiegel direkt über den FXR, wie in vitro gezeigt, zur Induktion der HCV-Replikation führen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	07.08.2013
Dateien geändert am:	07.08.2013
Promotionsantrag am:	01.03.2012
Datum der Promotion:	18.07.2013