Dokument: Charakterisierung Neugeborener mit dem Verdacht eines Medium- chain acyl- CoA Dehydrogenase (MCAD)- Mangels im Screening

Titel:Charakterisierung Neugeborener mit dem Verdacht eines Medium- chain acyl- CoA Dehydrogenase (MCAD)- Mangels im Screening
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20130820-084649-9
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Baur, Simone [Autor]
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Dateien vom 01.08.2013 / geändert 01.08.2013
Beitragende:Prof. Dr. Spiekerkötter, Ute [Gutachter]
Keitel- Anselmino, Verena [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:Der MCAD- Mangel ist eine Störung der Fettsäurenoxidation, bei der mittelkettige Fettsäuren nicht oder nicht vollständig abgebaut werden können und sich vor dem Enzymblock anstauen. Gerade in Fastenperioden oder im Verlauf von Infekten wird diese Erkrankung manifest, zum Beispiel in Form von Hypoglykämien. Seit der MCAD- Mangel in das Neugeborenen- Screening aufgenommen wurde, werden deutlich weniger schwere Verläufe beobachtet und nun auch andere Mutationen gefunden, die vor der Screening-Ära nicht beschrieben wurden. Die Pathogenität dieser Mutationen ist unbekannt.
Wenn ein Neugeborenes im Screening durch ein pathologisches Acylcarnitinprofil auffällt, das auf einen MCAD Mangel hinweist, wird zunächst eine molekulargenetische Charakterisierung durchgeführt. In der vorliegenden Studie konnte bei 5 von 41 Kindern jedoch nur eine Mutation gefunden werden. Erst durch Analyse der Restaktivität des Enzyms aus Lymphozyten konnten auch diese 5 Kinder als Patienten identifiziert werden. Es gibt erste Hinweise, dass die Residualaktivität mit dem zu erwar-tenden Phänotyp und Schweregrad der Erkrankung korreliert. Kinder mit einer Aktivität <3% waren homozygot für die prävalente Mutation oder wiesen andere als schwerwiegend zu beurteilende Muta-tionen auf (245insT, 347G>A).
Die Bestimmung der organischen Säuren ist als Konfirmationsdiagnostik nicht geeignet, da sowohl Patienten mit der prävalenten Mutation und erwartetem klassischen Phänotyp Normalbefunde als auch Patienten mit mildem Genotyp pathologische Werte zeigten. Rückschlüsse auf den Genotyp konnten anhand der organischen Säuren nicht gezogen werden.
Die Bestimmung der Acylcarnitine eignet sich zur Konfirmationsdiagnostik ebenfalls nicht, da 8 Patien-ten eine Normalisierung des C8:0 im Verlauf (ein Kind schon 2 Wochen nach der Geburt) zeigten. Allerdings gibt es Hinweise, dass Patienten mit deutlich erhöhten C8:0 Konzentrationen im Screening in der Regel den klassischen Phänotyp mit prävalenter Mutation aufweisen.
Ein erniedrigtes freies Carnitin (C0) zeigten im Verlauf 14 Kinder, darunter auch Patienten mit als milde klassifiziertem Genotyp. In diesem Kollektiv erhielten 3 Kinder eine Substitutionsbehandlung, lediglich in einem Fall zeigte sich daraufhin eine Normalisierung des Carnitinspiegels. Bei 4 Patienten nor-malisierte sich das C0 auch ohne Therapie wieder. Zu bemerken ist, dass Kinder mit 985A>G/985A>G scheinbar früher und häufiger ein niedriges freies Carnitin aufweisen, teilweise ohne ersichtlichen Aus-löser (Infekt, etc.). Ein erniedrigtes Carnitin kann nach den Ergebnissen dieser Studie auch durch en-dogene Biosynthese und alimentär ohne zusätzliche Supplementierung normalisiert werden.
Klinische Symptome in Form von Hypoglykämien waren in dem Kollektiv nur bei 4 Kindern zu be-obachten. Dies ist in erster Linie dadurch zu erklären, dass bei Diagnose im Screening prophylakti-sche Maßnahmen eingeleitet werden, die eine metabolische Entgleisung auch bei klassischen Phäno-typen verhindern. Insgesamt beeinflussen exogene Faktoren (wie Krankheiten, verlängerte Fastenperioden etc.) den klinischen Verlauf in beträchtlichem Maße. Es ist aktuell unklar, welche im Screening identifizierten Kinder mit neuen Mutationen tatsächlich ein erhöhtes Risiko einer metaboli-schen Entgleisung tragen.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:20.08.2013
Dateien geändert am:20.08.2013
Promotionsantrag am:06.02.2012
Datum der Promotion:18.07.2013
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