Dokument: Glasartige feste Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen
| Titel: | Glasartige feste Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2601 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20030803-000601-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Langer, Martin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Lippold, Bernhard C. [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Carbamazepin, feste Dispersionen, glasartige feste Lösung, Isomalt, Löslichkeitsparameter, Moleküldynamik-Simulationen, polarer Interaktionsparameter, Polyvinylpyrrolidon, Rekristallisationsinhibition, schwerlösliche Arzneistoffe, Vorhersage der Mischbarkeit, Zuckeralkoholecarbamazepine, glassy solid solution, isomalt, molecular dynamics, polar interaction parameter, poorly soluble drugs, polyvinylpyrrolidone, prediction of miscibility, recrystallization inhibition, solid dispersions, solubility parameter, sugar alcohols | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Bildung glasartiger fester Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen ist eine Möglichkeit, die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen mit löslichkeitslimitierter Absorption zu verbessern. Nur bei Arzneistoffen, die genügend polare Wechselwirkungen mit dem Modellzuckeralkohol Isomalt eingehen, kommt es zur Mischbarkeit im geschmolzenen Zustand als entscheidende Voraussetzung für das Entstehen glasartiger fester Lösungen durch Schmelzverfahren. Zur Vorhersage der Mischbarkeit werden sowohl Löslichkeitsparameter als auch Wechselwirkungsenergien aus Moleküldynamik-Simulationen als Verfahren des Molecular Modeling berücksichtigt. Durch die Definition eines polaren Interaktionsparameters anhand der Werte der Moleküldynamik-Simulationen gelingt die Vorhersage der Mischbarkeit der untersuchten Arzneistoffe. Da nur bei einer schnellen und mit hoher Übersättigung verbundenen Arzneistofffreisetzung aus glasartigen Arzneiformen ein Effekt auf die Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Arzneistoffe zu erwarten ist, kommt der Optimierung der Freisetzungseigenschaften wesentliche Bedeutung zu. Wenn die Arzneistoffdosis zu groß ist, um im Freisetzungsmedium gelöst zu werden, kann die bei Kontakt mit wässrigen Medien auftretende Rekristallisation des Arzneistoffs in der Grenzschicht glasartiger Tabletten das Erreichen einer hohen Übersättigung verhindern. Durch Zusatz von Polyvinylpyrrolidon (PVP) zur glasartigen festen Lösung gelingt die Verminderung der Rekristallisation in der Grenzschicht und damit eine deutliche Erhöhung der Übersättigung im Freisetzungsmedium. Bei der Untersuchung der Arzneistoffauflösung pulverförmiger physikalischer Mischungen zeigt PVP ebenfalls einen löslichkeitserhöhenden Einfluss bei der Freisetzung des Arzneistoffs Carbamazepin, dessen Mechanismus aufgeklärt wird. Durch Inkorporation von PVP in glasartige feste Lösungen der Modellarzneistoffe gelingt außerdem die Stabilisierung der thermodynamisch instabilen glasartigen Systeme, da PVP die molekulare Beweglichkeit im glasartigen Träger Isomalt deutlich herabsetzt.The formation of glassy solid solutions of poorly soluble drugs in sugar alcohols is a possibility to enhance the bioavailability of drugs with solubility limited absorption. Only drugs having sufficient polar interactions with the model sugar alcohol isomalt are miscible with the carrier in the molten state, which is the essential prerequisite for the formation of glassy solid solutions by the melting method. In this context, solubility parameters are discussed as a means of predicting miscibility in comparison to an approach, using interaction energies from molecular dynamics studies. From these interaction energies between drug and isomalt a polar interaction parameter is derived, that can be applied to predict the miscibility of the drugs included in this study. Only glassy formulations, which show a fast and with a high degree of supersaturation connected release of drug, can result in an enhanced bioavailability of poorly soluble drugs. Therefore, the optimization of the dissolution characteristics of glassy formulations is of special interest. If the applied dose of the drug cannot be dissolved in the dissolution medium, recrystallization of drug in the boundary layer of glassy tablets exposed to aqueous media can prevent a high degree of supersaturation. Addition of polyvinylpyrrolidone (PVP) to the glassy solid solution reduces the recrystallization of drug in the boundary layer. Thus, the degree of supersaturation of the drug in the dissolution medium is increased. The investigation of the drug dissolution from physical mixtures in powder form demonstrates an increase in the solubility of carbamazepine, if PVP is present in the physical mixture. The mechanism of this solubility enhancement by PVP is clarified. The incorporation of PVP in glassy solid solutions of the model drugs leads to a decrease in the molecular mobility in the glassy carrier isomalt and hence the stabilization of the thermodynamically instable glassy systems succeeds. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.08.2003 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.07.2003 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.07.2003 |
