Dokument: Identifizierung von epigenetischen Masterregulatoren der Alterung im humanen hämatopoietischen System

Titel:	Identifizierung von epigenetischen Masterregulatoren der Alterung im humanen hämatopoietischen System
Weiterer Titel:	Identification of epigenetic master regulators of aging in the human hematopoietic system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=25910
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130607-092931-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Graffmann, Nina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,64 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.06.2013 / geändert 05.06.2013
Beitragende:	Prof. Dr. Uhrberg, Markus [Gutachter] Prof. Dr. Klein, Thomas [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	In einer immer älter werdenden Bevölkerung ist es essentiell die der Alterung zu Grunde liegenden Faktoren zu verstehen, um eine adäquate medizinische Versorgung zu gewährleisten und um die Zeitspanne des gesunden Lebens zu verlängern. Da das menschliche Immunsystem einen entscheidenden Beitrag zur Gesundheit und Lebensqualität im Alter leistet, und seine korrekte Funktion untrennbar mit der Funktion der hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen zusammenhängt, stellen diese ein geeignetes Modellsystem zur Untersuchung von molekularen Mechanismen der Alterung dar. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass der Polycomb Faktor EED eine Rolle in der Alterung von humanen hämatopoietischen Progenitorzellen (HPC) spielt. Es konnte in dieser Studie erstmalig gezeigt werden, dass die EED-Expression im Zuge der Alterung sowohl in CD34+ HPC, als auch in Leukozyten ansteigt und, dass dies mit einer Zunahme der Polycomb-vermittelten repressiven Histonmodifikation H3K27me3 korreliert. Dies ist Teil einer profunden altersassoziierten Veränderung des Epigenoms, die nicht nur, wie schon lange bekannt, die DNA-Hypomethylierung, sondern neben H3K27me3 auch die Zunahme der aktivierenden Histonmodifikation H3K4me3 beinhaltet. Es konnte in dieser Arbeit ebenfalls erstmals gezeigt werden, dass sich das Gleichgewicht der beiden antagonistischen Histonmodifikationen H3K27me3 und H3K4me3 in humanen HPC im Alter verändert. Dies wird bei entwicklungsrelevanten Genen deutlich, die, sofern sie in der Hämatopoiese keine Rolle spielen, verstärkt durch H3K27me3 reprimiert werden. Sind sie hingegen relevant für die Hämatopoiese, so werden sie durch H3K4me3 der Transkriptionsmaschinerie zugänglich gemacht. Daneben ist das verstärkte Vorliegen von H3K27me3 an ehemals bivalenten Promotoren in HPC älterer Individuen vermutlich ursächlich für die im Zuge der Alterung von differenzierten Leukozyten sowie der Entartung von Tumorzellen beobachtete verstärkte DNA-Methylierung an diesen Loci. Weiterhin geben die beobachteten altersassoziierten Veränderungen in der Verteilung der beiden antagonistischen Histonmodifikationen auch Hinweise auf die Ursachen des myeloiden Bias älterer HPC, da eine Korrelation zwischen Veränderungen im Histonmodifikationsmuster und der Genexpression von Transkriptionsfaktoren der unterschiedlichen hämatopoietischen Linien nachgewiesen werden konnte. Die Auswirkungen des veränderten Histonmodifikationsgleichgewichts in HPC älterer Individuen zeigen sich aber auch in einer epigenetisch erhöhten Transkriptionsbereitschaft von Genen, die im Zusammenhang mit Apoptose und Abbau von degenerierten Proteinen stehen, beides Funktionen, die im Alter aufgrund der Akkumulation von beschädigten Makromolekülen und DNA-Mutationen besonders benötigt werden. Erstmalig wurden in dieser Arbeit auch die Auswirkungen der EED-Überexpression auf die Differenzierung von primären humanen HPC untersucht. Während die Erhöhung der EED-Expression die Myelopoiese nicht beeinflusst, verzögert sie die Lymphopoiese, indem sie den Übergang von transienten myeloiden Zwischenstufen zu reifen natürlichen Killerzellen verlangsamt. Dies deutet darauf hin, dass es hier einen Zusammenhang zwischen erhöhter Polycombaktivität und reduzierter Flexibilität im Entwicklungspotential gibt.   One of today’s major challenges for medical research is to improve health status and quality of life in the light of a population that is continuously growing older. To this end, understanding the molecular mechanisms of aging is essential. The immune system is an important mediator of health and quality of life until higher ages and its function is inseparably tied to the function of hematopoietic stem and progenitor cells. Thus, investigating aging of these cells promises to give insights into essential molecular mechanism of aging. The present study suggests that the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) member EED is involved in human hematopoietic progenitor cell (HPC) aging. It is shown for the first time, that expression of EED increases in CD34+ HPC as well as in leukocytes of elderly donors, which leads to an increase in the PRC2 mediated repressive histone mark H3K27me3. This is part of a series of profound age-associated epigenetic changes. It is shown here that the increase of H3K27me3 during aging is accompanied by an increase of the activating histone mark H3K4me3. Both histone modifications occupy different classes of promoters in young and old HPCs. In HPCs from old donors genes important for hematopoiesis are marked by H3K4me3, while those important for other lineages are repressed by H3K27me3. H3K27me3 also increases during aging at loci that are bivalent in ES cells and probably interacts here with DNA methyltransferases, as these loci often acquire de novo methylation and become repressed in differentiated leukocytes of old donors as well as in tumors. Genes that are increasingly needed during aging, like those important for apoptosis and degradation of proteins, however, are preferentially modified by the activating histone mark in older HPCs. Furthermore, expression changes of transcription factors important for the different hematopoietic lineages correlate well with the altered distribution of the opposing histone marks during aging. This explains, at least in part, the observed myeloid bias of hematopoitic stem and progenitor cells from older individuals. In order to further investigate the functional relevance of increased EED expression during hematopoiesis, several in vitro differentiation assays were performed. Thus it could be demonstrated for the first time, that increased EED expression does not interfere with myelopoiesis, while it retards natural killer (NK) cell development by slowing down the transition of myeloid progenitors towards the NK-lineage. This indicates a correlation between increased Polycomb activity and reduced epigenetic plasticity.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	07.06.2013
Dateien geändert am:	07.06.2013
Promotionsantrag am:	21.03.2013
Datum der Promotion:	06.05.2013