Dokument: Genexpressions-Analysen mit Iloprost an humanen glatten Gefäßmuskelzellen

Titel:	Genexpressions-Analysen mit Iloprost an humanen glatten Gefäßmuskelzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2582
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20030725-000582-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Debey, Svenja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,15 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Schrör, Karsten [Gutachter] Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter]
Stichwörter:	glatte Gefäßmuskelzellen, Genexpressions-Analyse, Mikroarrays, Prostaglandine, Prostacyclin, Iloprost, Cyclooxygenase
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die Cyclooxygenasen sind die geschwindigkeits-bestimmenden Enzyme in der Synthese der Prostaglandine aus Arachidonsäure. Das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels im Endothel und glatten Muskelzellen (SMC) großer Blutgefäße ist das Prostacyclin (PGI2). Es wirkt vasodilatierend, hemmt die Thrombozyten-Aggregation, sowie die Proliferation und Migration von SMCs, welche kritische Vorgänge bei der Entstehung okklusiver Gefäßerkrankungen, z.B. bei der Atherosklerose, darstellen. Diese atheroprotektiven Wirkungen von PGI2 werden über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Plasmamembran, den Prostacyclin-Rezeptoren (IP-R) vermittelt. Nach Aktivierung von IP-R erfolgt eine Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels und eine nachfolgende Aktivierung des Proteinkinase A-Signaltransduktionsweges, der die verschiedenen Effekte steuert. Über eine Regulation der Genexpression in SMCs, die den atheroprotektiven Wirkungen von PGI2 zugrunde liegen, ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher Genexpressions-Analysen mittels Microarray-Technik unter dem Einfluss des PGI2-Mimetikums Iloprost an humanen SMC (hSMC) durchgeführt, sowie die Wirkung von Iloprost auf die induzierbare Cyclooxygenase-2 (COX-2) in hSMC untersucht. In hSMC wurde durch Iloprost eine cAMP-abhängige Induktion von COX-2 mRNA und -Protein mit einer nachfolgenden Synthese von PGI2 nachgewiesen, was auf einen regulatorischen Rückkopplungs-Mechanismus der COX-2 Expression durch Prostaglandine hinweist. Bei einer Ko-Inkubation von Iloprost mit dem Phorbolester PMA, einem Proteinkinase C-Aktivator, wurde eine verstärke Expression von COX-2 Protein mit einer gesteigerten PGI2-Synthese gezeigt. Die Induktion der COX-2 mit einer gesteigerten Synthese von PGI2 wird in vivo als endogener Schutzmechanismus z.B. nach einer Gefäßverletzung, angesehen. In der Genexpressions-Analyse wurden zahlreiche Gene identifiziert, deren veränderte Expression an den atheroprotektiven Wirkungen von PGI2 beteiligt sein können. Insgesamt wurden 9 Gene mittels RT-PCR näher analysiert. Es wurde die Induktion von Transkriptions-Repressoren, wie z.B. des humanen epithelial / endothelial zinc finger transcription factor (hEZF) und des inducible cAMP early repressors (ICER) nachgewiesen, welche z.B. die antiproliferativen Wirkungen von PGI2 vermitteln können. Desweiteren wurde eine erhöhte Expression der Mitogen-aktivierten Protein-Kinase Phosphatase-1 (MKP 1) nachgewiesen, die bekanntermaßen eine Gegenregulation der Wachstumsfaktor-vermittelten Zellproliferation bewirkt. Weiterhin wurde die Induktion des vascular / endothelial growth factors (VEGF) nachgewiesen, der die Synthese von protektiven Mediatoren wie PGI2 und NO in Endothelzellen induzieren kann und somit ebenfalls an den protektiven Wirkungen von Iloprost beteiligt sein könnte. Die Expression von Genen, die proatherogene Prozesse, wie die Induktion der Zell-Proliferation (cystein-rich angiogenic Protein; CYR61), die Anlagerung von Monozyten (monocyte chemotactic Protein-1; MCP-1) oder die Enstehung von Thromben (Plasminogen-activator inhibitor-1; PAI-1) begünstigen, wurden durch Iloprost vermindert. Es wurden ausserdem zwei Gene identifiziert, Stanniocalcin (STC) und Hyaluronsäure-Synthase-2 (HAS 2), deren Expression durch Iloprost erhöht wurde, aber deren physiologischen Funktionen nicht eindeutig geklärt sind.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	25.07.2003
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	19.12.2002
Datum der Promotion:	19.12.2002