Dokument: Relevanz verminderter Aktivität der Very-Long-Chain Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase bei Neugeborenen

Titel:	Relevanz verminderter Aktivität der Very-Long-Chain Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase bei Neugeborenen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=25761
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130515-101654-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Haußmann, Ulrike Johanna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.05.2013 / geändert 12.05.2013
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Ziel: Das Enzym Very-Long-Chain Acyl-Coenzym-A-Dehydrogenase (VLCAD) ist das Schrittmacherenzym der mitochondrialen Fettsäureoxidation. Ein autosomal-rezessiv vererbter Mangel der VLCAD kann zu unterschiedlich schweren Phänotypen mit variierendem Manifestationsalter und Krankheitsverlauf führen. Prophylaktische diätetische Maßnahmen können das Auftreten von Symptomen verzögern oder vollständig verhindern. Seit 2003 wurde der VLCAD-Mangel auch in das erweiterte Neugeborenenscreening aufgenommen. Dabei werden neben klassischen VLCAD-Mangel-Patienten mit Enzymrestaktivitäten <10% eines gesunden Referenzkollektivs auch solche Kinder auffällig, die höhere Enzymaktivitäten zwischen 10% und 50% aufweisen. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar und soll im Rahmen dieser Studie durch die molekulargenetische Charakterisierung und die Analyse der vorliegenden Mutationen und Genotypen geklärt werden. Methoden: Im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik wird eine Enzymumsatzmessung des VLCAD-Enzyms durchgeführt. Bei Kindern mit Residualaktivitäten zwischen 10% und 50% wurden alle VLCAD-Exone und die angrenzenden Intronbereiche sequenziert. Die Mutationen wurden in der Kristallstruktur des Enzyms (McAndrew et al., 2008) lokalisiert und mit Hilfe der Ergebnisse der Enzymumsatzmessung, in silico-Mutationsanalyseprogrammen und Literaturangaben zum Phänotyp charakterisiert. Ergebnisse: Von April 2007 bis Dezember 2008 wurden 34 Kinder mit positivem Neugeborenenscreening und Enzymaktivitäten zwischen 10% und 50% identifiziert und molekulargenetisch untersucht. Fünf Kinder trugen jeweils zwei Mutationen und lagen in Aktivitätsbereichen zwischen 12% und 22%, bei 19 Kindern wurde jeweils eine Mutation gefunden (25% bis 50%) und bei zehn Kindern lag keine Mutation vor (31% bis 50%). Insgesamt wurden 24 verschiedene Mutationen entdeckt: fünf Nullmutationen und 19 Missense-Mutationen. Die Charakterisierung der Missense Mutationen mit Hilfe der o.g. Analysekriterien ergab in vier Fällen eindeutige Ergebnisse bezüglich der Dignität, bei den restlichen Mutationen konnte keine eindeutige Klassifizierung vorgenommen werden. Fazit: Die Enzymaktivitätsmessung ist der Goldstandard in der Konfirmationsdiagnostik bei auffälligem Neugeborenenscreening mit dem Verdacht auf einen VLCAD-Mangel. Darüber hinaus liefert diese Untersuchung weitere Hinweise hinsichtlich des Erkrankungsrisikos der betroffenen Kinder. Je niedriger die Enzymaktivität, desto wahrscheinlicher entwickeln die Patienten Symptome. Ab 30% Enzymaktivität kann ein VLCAD-Mangel sicher ausgeschlossen werden. Das Erkrankungsrisiko in einem Aktivitätsbereich von 20% bis 30% bleibt aktuell noch unklar. Aufgrund der ausgeprägten molekularen Heterogenität beim VLCAD-Mangel kann eine bestimmte Mutation nur selten einem Schweregrad zugeordnet werden, sodass ein Rückschluss vom Genotyp auf den Phänotyp kaum möglich ist.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.05.2013
Dateien geändert am:	15.05.2013
Promotionsantrag am:	12.01.2012
Datum der Promotion:	22.04.2013