Dokument: Molekulare und zelluläre Mechanismen kutaner Infektionen mit S. aureus unter Therapie mit EGFR-Inhibitoren

Titel:	Molekulare und zelluläre Mechanismen kutaner Infektionen mit S. aureus unter Therapie mit EGFR-Inhibitoren
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=24196
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130320-134621-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ansari, Parinaz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,09 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.03.2013 / geändert 18.03.2013
Beitragende:	Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter] Dr. Scheu, Stefanie [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	In den letzten Jahren wurden EGFR-Inhibitoren (EGFR-I) wie Erlotinib (Tarceva®) und Gefitinib (Iressa®) oder Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®) als innovative, molekular zielgerichtete Tumortherapeutika („targeted-cancer drugs“ oder „Biologicals“) in der Klinik fest etabliert. Ihr Einsatz ist aber in über 90 Prozent der Fälle mit dem Auftreten spezifischer kutaner Toxizitäten assoziiert. Diese manifestieren sich unter anderem als rosazeaforme, papulo-pustulöse Exantheme im Bereich der seborrhoischen Hautareale, vor allem im Gesicht und am Oberkörper. Kürzlich wurde erstmals eine erhöhte Frequenz von Superinfektionen dieser Hautveränderungen im Verlauf der Therapie beschrieben. Vorwiegend lässt sich hier Staphylococcus aureus (S. aureus) als Keim nachweisen. Bislang sind die molekularen und zellulären Mechanismen, welche die EGFR-I assoziierten kutanen Nebenwirkungen verursachen, nicht näher erforscht. Insbesondere die Untersuchung der Genese bakterieller Superinfektion ist hierbei von Interesse für das Verständnis der Regulation antimikrobieller Abwehr an Grenzorganen, wie auch für das Management der Nebenwirkungen. So werden zwar symptombezogene, reaktive Strategien zur Behandlung der Hautveränderungen propagiert, mechanistische, pathogenese-orientierte Behandlungsansätze finden sich jedoch bis heute nicht. In der vorliegenden Arbeit wurden primäre humane Keratinozyten in vitro mit verschiedenen EGFR-I inkubiert. Anschließend wurden diese mit S. aureus infiziert und mittels quantitativer Real-Time PCR auf die Expression von antimikrobiellen Peptiden (AMP) untersucht sowie Zellkulturüberstände mittels Photometrie und Auszählung Koloniebildender Einheiten (KBE) bezüglich des Bakterienwachstums analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass EGFR-I eine signifikante Suppression der Produktion kutaner antimikrobieller Peptide, vor allem von hBD-2, hBD-3 und LL-37, induzieren. Da sich das Wirkungsspektrum dieser AMP insbesondere auf den grampositiven Bereich erstreckt, bietet sich somit eine kausale Erklärung für eine erhöhte Inzidenz kutaner Infektionen mit S. aureus bei Patienten unter Therapie mit EGFR-I. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass EGFR-I eine signifikante Dysregulation von AMP in humanen Keratinozyten induzieren. Diese Ergebnisse bieten nicht nur Ansätze für die Entwicklung pathogenese-orientierter Therapiestrategien zum Nebenwirkungsmanagement sondern unterstreichen auch die zentrale Rolle des EGFR für die Kontrolle der mikrobiellen Abwehr an Grenzorganen wie der Haut.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	20.03.2013
Dateien geändert am:	20.03.2013
Promotionsantrag am:	26.07.2012
Datum der Promotion:	26.02.2013