Dokument: Zur Analyse der Cadmium-induzierten Modulation östrogener Parameter in vivo
| Titel: | Zur Analyse der Cadmium-induzierten Modulation östrogener Parameter in vivo | |||||||
| Weiterer Titel: | Analysis of cadmium-induced modulation of estrogenic parameters in vivo | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=24043 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20130319-130027-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kluxen, Felix [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Diel, Patrick [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Cadmium (Cd) ist eines der giftigsten Schwermetalle und eine ubiquitär verbreitete Umweltkontaminante. Als industrieller Schadstoff stellt es außerdem eine Gefahr in der Arbeitsumgebung dar. Die toxische Wirkung von Cd ist lange bekannt und gut charakterisiert. Heute wird Cd auch als potentiell in das Hormonsystem eingreifende Substanz (Endokriner Disruptor) angesehen. Divalente Cd-Ionen zeigen östrogene Wirkungen \textit{in vitro} und im klassischen uterotrophen Bioassay. Da Hormone bereits in niedrigen Dosen wirken können, ist diese Stoffeigenschaft von Cd bedenklich: Die Entwicklung von hormonabhängigen Krankheiten könnte gefördert oder deren Progression verstärkt werden. Allerdings ist der genaue Wirkmechanismus der östrogenen Wirkung Cds ungeklärt. Für den hauptsächlich den Östrogen-Rezeptor(ER)-Alpha exprimierenden Uterus wurde bereits eine ER-vermittelte Wirkung beschrieben -- allerdings gibt es auch Studien, die ER-unabhängige Mechanismen annehmen. Darüber hinaus ist unklar, ob Cd auch in ``nicht-klassischen’’ östrogen-sensitiven Zielgeweben wie dem Darm, der v.a. ER-Beta exprimiert, eine hormonartige Wirkung zeigt. Das ist von Bedeutung, weil Östrogene hier eine wichtige Rolle zu spielen scheinen und das Gewebe durch die orale Aufnahme von Cd (dem primären Expositionspfad) stark belastet ist.
Die bereits veröffentlichten Ergebnisse der hier vorliegenden kumulativen Dissertation zeigen, dass Cd im Darm eine östrogene Wirkung nachahmen kann. Cd inhibiert auch nach oraler Applikation die Expression von Ps2-mRNA, ER-Beta-mRNA und –Protein und PCNA-Protein im Darm ovariektomierter Wistar-Ratten und zeigt damit vergleichbare Wirkungen wie 17alpha-Ethinylöstradiol. Um die Wirkung von Östrogenen im Darm grundsätzlich besser zu verstehen, wurde der Einfluss selektiver ER-Subtyp-Agonisten auf die Darmhomöostase untersucht. Eine selektive Aktivierung des ER-Alpha führt sowohl zu einer Steigerung der Proliferations- als auch der Apoptoserate im Dünndarm und Kolon. Eine selektive Aktivierung des ER-Beta bewirkt eine Senkung der Proliferationsrate und eine Steigerung der Apoptoserate in beiden Darmabschnitten. Auf diesen Ergebnissen bauen die nachfolgenden Untersuchungen auf. Zum einen wurde untersucht, ob die östrogenartige Wirkung von Cd im Uterus und Darm ER-vermittelt ist. Daneben wurde der Cd-induzierte ER-Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) Crosstalk im Uterus und Darm charakterisiert. Zwar wurde bereits gezeigt, dass eine Cd-induzierte Modulation des Uterusfeuchtgewichtes und der complement C3-mRNA Expression mittels ER-Antagonist verhindert werden kann, jedoch ohne hinreichende Befunde zur Pfad- und Dosisabhängigkeit. Meine Untersuchungen zeigen, dass Cd die C3-mRNA- und PR-Protein-Expression (beides etablierte Marker für Östrogenität) dosisabhängig induziert. Dieses wurde in Kombination mit einem ER-Antagonisten verhindert – ist also vermutlich ER-vermittelt. Auch zeigte sich, dass Cd die AhR-assoziierte Genexpression im Uterus via ER moduliert. Im Darm ist der Mechanismus der Modulation AhR-assoziierter Gene wahrscheinlich anders: Hier scheinen ER-unabhängige Mechanismen eine Rolle zu spielen. Die in dieser Arbeit ebenfalls gezeigten, bisher unveröffentlichten Ergebnisse weisen darauf hin, dass Cd auch vormals unbekannte oder nur vermutete anti-östrogene Effekte zeigt und auch mit der östrogenen Signaltransduktion interferiert. Die östrogen-induzierte Modulation verschiedener östrogen-sensitiver Parameter im Uterus und AhR-assozierte Genexpression im Uterus und Darm werden in Kombination mit Cd antagonisiert. Diese Eigenschaft würde eine unterschiedliche Toxizität für exponierte Personen mit verschiedenem Hormonstatus bedeuten. Ein solcher möglicher Sachverhalt sollte nach Überprüfung in Schadensmodellen, z.B. dem 1,2-Dimethylhydrazin(DMH)-Dickdarmkrebsmodell mit oraler Cd Exposition, dann in der Risikobewertung des Metalls berücksichtigt werden.The toxic heavy metal cadmium (Cd) is an important environmental contaminant and a recognized health hazard in occupational contexts. Cd is now also regarded as potential endocrine disruptor due to properties that led to its designation as metallohormone or metalloestrogen. Cd ions elicit estrogen-like activity in vitro and in uterotrophic bioassays. This raises new concerns, because hormones are relatively potent at low doses and exposure to substances that mimick the effects of estrogens may play a role in the development and progression of hormone-dependent diseases. However, the underlying mechanisms of the estrogen-like effects of Cd are still debated: Cd-induced estrogen receptor(ER)-mediated effects have been described for the uterus that predominantly expresses ER-Alpha. But other studies proposed an ER-independent mechanism. Moreover, it has not been investigated whether Cd affects other estrogen-sensitive tissues such as the intestine that mainly expresses ER-Beta. Estrogens play a major role in gut physiology and pathology and the intestine is highly exposed to the metal because the main route of exposure is via food. Already published data of this cumulative thesis show that Cd exerts estrogenic effects in the intestine. Cd inhibits Ps2 mRNA, ER-Beta mRNA and protein and Pcna protein expression in the intestine of female ovariectomized Wistar rats after i.p. injection and also oral exposure -- similar to 17alpha-ethinylestradiol. To characterize estrogen action in the intestine in more detail, the effects of selective estrogen agonists on intestinal homeostasis were investigated: Selective activation of ER-Alpha led to increased proliferation and apoptosis in ileum and colon of Wistar rats. Selective activation of ER-Beta down-regulated proliferation and induced apoptosis in both sections of the intestine. In follow-up studies I then investigated whether Cd's estrogenic activity in uterus and intestine is mediated via the ER. Moreover, Cd-induced effects on aryl hydrocarbon receptor(AhR)-ER cross talk were characterized. Although previous studies indicated an ER-mediated mechanism for the modulation of uterus wet weight and C3 mRNA expression by Cd, there were only unsufficient data on the dose- and route-dependency of Cd-induced estrogenic effects. In my studies, Cd dose-dependently induced expression of C3 mRNA and PR protein (established markers for estrogenicity) in the uterus. As this effect of Cd was antagonized by co-treatment with anti-estrogen, it is probably mediated via the ER. Likewise, a modulation of uterine AhR-associated genes by Cd appears to be mediated via ER(alpha). The mechanism of Cd-induced modulation of AhR-associated gene expression in the intestine is different – ER-independent mechanisms are supposedly involved. Additional unpublished data presented also in this thesis are indicative of anti-estrogenic properties of Cd and its ability to interfere with estrogenic signalling: Estrogen-induced modulation of various estrogen-sensitive markers in uterus and AhR-associated gene expression in uterus and intestine are antagonized by Cd. This could mean that the toxicity of Cd depends on the hormonal status of exposed individuals. When this can be confirmed in animal models, e.g. the 1,2-dimethylhydrazin-induced colon cancer model with an oral exposure to Cd, such a finding should be taken into account in the risk assessment for the toxic metal. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.03.2013 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.03.2013 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.12.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.03.2013 |
