Dokument: Correlation of ICS in vitro dissolution and pulmonary absorption

Titel:	Correlation of ICS in vitro dissolution and pulmonary absorption
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=23466
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20130111-115400-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rohrschneider, Marc [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,20 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.01.2013 / geändert 10.01.2013
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Hochhaus, Günther [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	ZUSAMMENFASSUNG Im Rahmen dieser Dissertation wurde gezeigt, dass die hier entwickelte und adaptierte Methode, basierend auf Transwell®-Wells mit kleinen Volumina, geeignet ist 3 inhalierbare Kortikosteroide (ICS), Budesonid, Fluticasonpropionat und Ciclesonid, und ihre Dissolutionseigenschaften nach Ausbringung aus Inhalatoren in einen Anderson Kaskaden-Impaktor (ACI) zu vermessen. Die Ausbringung der drei verschiedenen marktüblichen Dosieraerosole erfolgte in einen Luftstrom, der einen Volumenstrom, eine Luftfeuchtigkeit und Temperatur aufwies, wie es auch im Menschen zu erwarten ist. Es wurde gezeigt, dass die adaptierte Dissolution-Methode unter Sink-Bedingungen arbeitet und weiterhin, im Gegensatz zur literatur-bekannten Methode, unbeeinflusst vom handelsüblichen Membranmaterial ist. Neben Budesonid und Fluticasonpropionat fokussierte sich die Arbeit auf Ciclesonid (CIC), zu welchem einerseits wenig öffentlich-zugängliche Daten existieren bezüglich des Auflösungsverhaltens und andererseits wenig bekannt ist über die Verknüpfung von in vitro/in vivo Daten zum pharmakokinetischen Verhalten von Ciclesonid. Die Entwicklung der bevorzugten Apparatur für die drei Wirkstoffe beinhaltete (1) die Auswahl und Anpassung des Aufbaus inklusive der geeigneten Barriere zwischen Wirkstoff- und Medienseite und (2) die Festlegung eines geeigneten Tensids (Natriumdodecylsulfat, SDS) und seiner Konzentration für das Lösungsmedium. Die Ergebnisse zeigen, dass die reine Wasserlöslichkeit, d.h. ohne oberflächenaktive Stoffe, keine gute Vorhersage für das Auflösungsverhalten von Ciclesonid in der Lunge, d.h. in Anwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen liefert, und solche somit notwendig sind, um das Lungenfluid und das Auflösungsgeschehen in der Lunge simulieren zu können. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Dissolutions-Raten in vitro mit oberflächenaktiven Stoffen gut mit den pharmakokinetischen mittleren Resorptionszeiten (MAT) in vivo korrelieren, und es konnte gut zwischen den verschiedenen ICS diskriminiert werden. Die Daten legen die Vermutung nah, dass die Auflösung der zeitbestimmende Schritt bei der Resorption der Wirkstoffe in der Lunge ist. Abstract This dissertation shows that the adaption of a dissolution method based on a limited fluid capacity arrangement in Transwell® wells is suitable for testing three different Inhaled Corticosteroids (ICS) and their respective dissolution when previously being delivered from metered dose inhalers into an Andersen Cascade Impactor (ACI). The ACI arrangement itself was controlled for humidity, flow rate and temperature and it was shown that the final dissolution method works under sink conditions and is not affected by membranes, which in an initial arrangement represented the rate limiting step. In addition to Budesonide and Fluticasone propionate this dissertation focuses on Ciclesonide (CIC) for which on the one hand little data exists regarding its dissolution behavior and on the other hand in vitro/in vivo relationships to CIC's pharmacokinetic behavior are limited. The development of the dissolution test procedure for the three compounds included (1) the selection of the dissolution apparatus including a suitable barrier and (2) the identification of a dissolution medium (Sodium dodecyl sulfate, SDS). Results generated with the optimized procedure, suggested that water solubility and dissolution testing without surfactants is not a good predictor for the dissolution rate of the ICS in lung surfactant and also indicated that the dissolution medium needs to mimic the lung surfactant. The dissolution rates in vitro were shown to be a good indicator for differences in the absorption rate after inhalation as the rate of absorption obtained from pharmacokinetic studies agreed well with the in vitro data when surfactant was used within the dissolution media. Thus the developed dissolution method in surfactant containing medium is a good predictor for in vivo absorption rates of these ICS, assuming that the dissolution rate is the rate-limiting step. It also suggests that the selected surfactant and the pulmonary surfactant present in the lung’s lining fluid behave similarly regarding the dissolution of the generated aerosols. The data further suggest that an agreement of in vitro and in vivo absorption rates is a strong indicator that the absorption for the investigated drugs is controlled by the dissolution of the drugs.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	11.01.2013
Dateien geändert am:	11.01.2013
Promotionsantrag am:	28.10.2012
Datum der Promotion:	19.12.2012