Dokument: Genetische Heterogenität in Adenokarzinomen des Ösophagus
(Barrettkarzinom);
Genetic Heterogeneity in Adenocarcinomas of the Esophagus
(Barrett's Adenocarcinoma)

Titel:	Genetische Heterogenität in Adenokarzinomen des Ösophagus (Barrettkarzinom); Genetic Heterogeneity in Adenocarcinomas of the Esophagus (Barrett's Adenocarcinoma)
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2323
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20001130-000323-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	OWONIKOKO, TAOFEEK KUNLE [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. med. Sarbia, Mario [Gutachter] PD Dr. Heise, J. W. [Gutachter]
Stichwörter:	Ösophagus, Adenokarzinom, Genetische Heterogenität, Barrett, PCR, Genamplifikation, Tumorsuppressorgenloci, Protoonkogenloci, LOHEsophagus, Adenocarcinoma, Genetic, Heterogeneity, Barrett, PCR, Gene Amplification, Loss of Heterozygosity (LOH), Tumor suppressor Gene, Proto-oncogene
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die intratumorale genetische Heterogenität ist ein bislang wenig untersuchter Aspekt der molekularen Karzinogenese, der potentiell eine erhebliche tumorbiologische und therapeutische Bedeutung aufweist. In der vorliegenden Arbeit wurde die genetische Heterogenität beim Adenokarzinom des Ösophagus systematisch untersucht. Grundlage waren 10 Patienten mit einem Adenokarzinom des Ösophagus, die sich einer Resektionsbehandlung ohne vorangegangene Radio- oder Chemotherapie unterzogen hatten. Nach Formalinfixation der Operationspräparate wurden aus den vollständig in Paraffin eingebetteten Primärtumoren jeweils acht repräsentative Areale (aus Tumorzentrum und -peripherie jeweils an der Tumoroberfläche und der Invasionsfront), eine regionäre Lymphknotenmetastase sowie tumorfreies Normalgewebe für die nachfolgenden molekularbiologischen Untersuchungen ausgewählt. Nach DNA-Präparation aus mikrodisseziertem Gewebe wurden Fragmente der Tumorsuppressorgenloci APC, MCC, RB, D4S1652 und D18S474 sowie der Protoonkogenloci c-erbB-2, c-myc und EGFR mit Hilfe der PCR amplifiziert. Anschließend wurden die PCR-Produkte aus den verschiedenen Tumorarealen anhand von Silber-gefärbten Polyacrylamidgelen auf einen Allelverlust (LOH) in den 5 Tumorsuppressorgenloci hin geprüft. In den 3 untersuchten Protoonkogenloci erfolgte der Nachweis einer Genamplifikation mit Hilfe einer differentiellen PCR, die neben dem untersuchten Zielgen ein nicht amplifiziertes Kontrollgen einschließt. Dabei ergab sich ein LOH im APC-Gen in 11% der informativen Fälle, im MCC-Gen in 57%, im RB-Gen in 50%, im Locus D4S1652 in 75% und im Locus D18S474 in 0% der Fälle. Genamplifikationen fanden sich am häufigsten im c-myc-Gen (33%), während eine Amplifikation in den Genen c-erbB-2 und EGFR mit jeweils 10% deutlich seltener nachweisbar war. Hinsichtlich der intratumoralen genetischen Heterogenität konnte gezeigt werden, daß in 94% der Fälle mit nachgewiesener genetischer Aberration (LOH oder Genamplifikation), diese nur in einem Teil der Tumorareale vorhanden war, während die anderen Areale dem Wildtypstatus entsprachen. Bezüglich der topographischen Verteilung genetischer Aberrationen ließen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen Tumorzentrum und -peripherie bzw. zwischen Tumoroberfläche und Invasionsfront nachweisen. Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß es sich bei der intratumoralen genetischen Heterogenität beim Adenokarzinom des Ösophagus um einen häufigen Befund handelt, der bei künftigen Untersuchungen molekularbiologischer Veränderungen bei diesem Tumortyp in Betracht gezogen werden muß. The current study investigated genetic heterogeneity in Barrett's adenocarcinoma through a novel technique of topographic fractional microdissection. Ten cases of Barrett's adenocarcinoma were studied using LOH analysis at 5 TSG sites and differential PCR to detect gene amplification at 3 oncogene loci. The result of the study for the first time conclusively showed that Barrett's adenocarcinoma is a monoclonal tumor but with a very high degree of genetic heterogeneity. Moreover, various genetic abnormalities already described in Barrett's adenocarcinoma were further confirmed, especially significant were LOH at the MCC and D4S1652 gene loci and c-myc gene amplification. In spite of the high degree of intratumoral heterogeneity, no significant regional difference in occurrence of genetic abnormality was found, although a slightly greater amount of genetic abnormalities found at the superficial regions and at the tumor periphery may be of clinical significance in preoperative incisional biopsy collection. Finally, the new technique of topographic fractional microdissection improved the detection of genetic abnormalities. It may therefore provide an efficient means of studying the multistep carcinogenesis of cancers in general, especially of highly heterogeneous solid cancers like that of the esophagus
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.11.2000
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	30.11.2000
Datum der Promotion:	30.11.2000