Dokument: Proteomanalytische Charakterisierung der Thrombozytenfunktion von Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen
| Titel: | Proteomanalytische Charakterisierung der Thrombozytenfunktion von Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen | |||||||
| Weiterer Titel: | Proteome analytic characterisation of the platelet function of patients with myelodysplastic syndromes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=23190 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20121129-112033-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dipl. Biotechnol. Fröbel, Julia [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Haas, Rainer [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Blutungskomplikationen stellen ein signifikantes klinisches Problem bei Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) dar, selbst wenn diese eine ausreichende Thrombozytenzahl (>50x109/L) vorweisen. Die dieser hämorrhagischen Diathese zugrundeliegende Pathophysiologie konnte bisher nicht geklärt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde das Thrombozytenproteom von MDS-Patienten und gesunden Spendern mittels quantitativer zweidimensionaler differentieller Gelelektrophorese (2D-DIGE) mit anschließender massenspektrometrischer Identifikation untersucht. Die dabei mit verminderter Expression in MDS-Thrombozyten identifizierten Proteine wie Talin‑1, Kindlin‑3, Vinculin, Myosin‑9, Filamin‑A und Aktin spielen kritische Rollen im Integrin αIIb/β3 Signalweg der Blutplättchen und somit in Aggregation und Hämostase. Trotz normaler Expression der Agonistenrezeptoren, Kalziumflux und Granula-Ausschüttung während der Aktivierung ist die Aktivierungskapazität des Integrins αIIb/β3 in MDS-Thrombozyten signifikant verringert. FRET-Analysen zeigten eine verminderte Kolokalisation von Talin‑1 an die β3-Untereinheit des Integrins, welche für die Rezeptoraktivierung und Fibrinogenbindung notwendig ist. Weiterhin war das Spreadingverhalten der MDS-Thrombozyten auf immobilisiertem Fibrinogen unvollständig und Aggregometrie-Untersuchungen bestätigten einen generellen Defekt in der Integrin-abhängigen Thrombozytenaggregation. Diese Daten decken somit neue molekulare Aspekte der Pathologie eines funktionalen Thrombozytendefekts in MDS auf und deuten auf ein insuffizientes Integrin αIIb/β3 signaling hin, welches zur hämorrhagischen Diathese in MDS-Patienten beiträgt.Bleeding complications are a significant clinical problem in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) even at sufficient platelet counts (>50x109/L). However, the underlying pathology of this hemorrhagic diathesis is still unknown. Here, we analyzed the platelet proteome of patients with MDS and normal donors by quantitative two-dimensional difference gel electrophoresis (2D-DIGE) followed by mass spectrometry for protein identification. Newly identified proteins with lower concentration in MDS such as Talin‑1, Kindlin‑3, Vinculin, Myosin‑9, Filamin‑A and Actin play critical roles in integrin αIIb/β3 signaling and thus platelet aggregation and hemostasis. Despite normal agonist receptor expression, calcium flux and granule release upon activation, the activation capacity of integrin aIIb/β3 is significantly diminished in MDS platelets. FRET analysis showed a reduced co-localization of Talin‑1 to the integrin’s β3-subunit, which is required for receptor activation and fibrinogen binding. In addition, platelet spreading on immobilized fibrinogen was incomplete and platelet aggregation assays confirmed a general defect in integrin-dependent platelet aggregation in patients with MDS. Our data provide novel aspects on the molecular pathology of impaired platelet function in MDS, and suggest a mechanism of defective integrin αIIb/β3 signaling that may contribute to the hemorrhagic diathesis observed in MDS patients. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.11.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.11.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 31.07.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.11.2012 |
