Dokument:
Einfluß des Streptozotocin-Diabetes und des Carnitin
Palmitoyltransferase I-Hemmers Etomoxir auf die myokardiale
Genexpression
| Titel: | Einfluß des Streptozotocin-Diabetes und des Carnitin Palmitoyltransferase I-Hemmers Etomoxir auf die myokardiale Genexpression | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2317 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20001120-000317-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Müssig, Karsten Thomas [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Rösen, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter] PD Dr. Perings, Christian [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Diabetes mellitus, diabetische Kardiomyopathie, Streptozotocin, Myosin Schwere Ketten, Glukosetransporter 4, Sarkoplasmatische (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase, Angiotensin II Typ 1-Rezeptor, Etomoxir, Carnitin Palmitoyltransferase I-Hemmer, Reverse Transkriptase-Polymerasekettenraktion.Diabetes mellitus, diabetic cardiomyopathy, streptozotocin, myosin heavy chain, glucose transporter 4, sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase, angiotensin II type 1-receptor, etomoxir, carnitine palmitoyltransferase I inhibitor, reverse transcriptase polymerase chain reaction. | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die vorliegende Arbeit wurde mit der Zielsetzung durchgeführt, weiteren Aufschluß über die Ursachen der diabetischen Kardiomyopathie zu gewinnen. Dazu wurde bei Wistar-Ratten durch einmalige intraperitoneale Injektion von Streptozotocin ein Insulinmangeldiabetes induziert. Der Diabetes manifestierte sich in einer Hyperglykämie, einer Glukosurie, einer Polyurie, einer Polydipsie sowie einer Erhöhung der D-3-Hydroxybutyratserumkonzentration. Das Körpergewicht der diabetischen Ratten war im Vergleich mit dem der Kontrolltiere verringert, das relative Herzgewicht erhöht. Nachfolgend wurde die Genexpression von Zellbestandteilen, denen entscheidende Bedeutung in der Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie zugeschrieben werden, analysiert. Die Untersuchung der kardialen Myosine ergab, daß im diabetischen Herzen die energiereiche alpha-Isoform der Myosin Schweren Ketten stark vermindert und die energieärmere beta-Isoform deutlich gesteigert ausgebildet werden, und legt die Vermutung nahe, daß die im Diabetes mellitus eingeschränkte Kontraktilität des Herzens auf einer veränderten Expression der kontraktilen Elemente beruht. Die Analyse des Glukosetransporters 4 (Glut 4) zeigte im Diabetes eine Verminderung sowohl des Protein- als auch des mRNA-Gehaltes an Glut 4 im Herzmuskel. Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß, neben der verminderten Rekrutierung von im Zytosol gelagerten Glukosetransportern, eine insgesamt verminderte Synthese des Transporters verantwortlich für den herabgesetzten Glukosetransport in die Myokardzelle ist. Angesichts der in der vorliegenden Arbeit gezeigten reduzierten myokardialen Expression von mRNA der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase (SERCA) im Diabetes, ist anzunehmen, daß sie ursächlich für die Aktivitätsabnahme der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase ist. Infolge der reduzierten Aktivität der SERCA kommt es zur Überladung der Herzmuskelzelle mit Kalziumionen und somit zu Kontraktionseinbußen des Herzmuskels. Die Expression des Angiotensin II Typ 1-Rezeptors zeigte sich vom diabetischen Stoffwechselzustand unbeeinflußt und kann somit nicht als Erklärungsmöglichkeit für die erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems dienen. Vielmehr ist anzunehmen, daß die im Diabetes beschriebene Überaktivität des Renin-Angiotensin-Systems auf einer gestörten Wechselwirkung zwischen dem vasodilatatierend wirkenden NO und dem vasokonstriktiven Angiotensin II beruht. Die Ergebnisse, die nach der Behandlung der Versuchstiere mit Etomoxir erzielt wurden, müssen zurückhaltend diskutiert werden, da sich die untersuchten Serumparameter Glukose, D-3-Hydroxybutyrat und Triglyzeride unter der Therapie nicht veränderten. Andere Arbeitsgruppen, die das Medikament von einem anderen Hersteller bezogen, konnten, bei ansonsten gleichen Bedingungen, Angleichungen der Serumparameter an den Normalzustand zeigen. Das nach Applikation von Etomoxir erhöhte relative Herzgewicht sowohl der diabetischen als auch der stoffwechselgesunden Tiere spricht jedoch gegen eine Wirkungslosigkeit des Medikamentes. Desweiteren kam es bei der Gabe des Carnitin Palmitoyltransferase I-Hemmers zu einer partiellen Normalisierung der im Diabetes veränderten Myosinzusammensetzung. Bei Interpretation der Ergebnisse hinsichtlich des Glukosetransporters 4 und der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase kann lediglich die Aussage getätigt werden, daß bei Dosierungen, die ausreichten, die Expression der Myosin-Isoformen zum Teil zu normalisieren, Veränderungen im Vergleich mit nicht behandelten Tieren nicht gezeigt werden konnten. Nicht auszuschließen ist jedoch, daß es bei Dosierungen des Medikamentes, die zu den eigentlich erwarteten Serumparameterveränderungen führen, zur Angleichung der im Diabetes veränderten Synthese von Glut4 und SERCA kommt. Die partielle Normalisierung der kardialen Myosine läßt eine positive Wirkung von Etomoxir auf die diabetische Kardiomyopathie vermuten. Weitere Untersuchungen werden jedoch nötig sein, um abzuschätzen, ob bei Dosierungen, die ausreichend sind, um die D-3-Hydroxybutyrat- und die Glukoseserumkonzentration zu senken, sich auch Veränderungen der Genexpression des Glukosetransporters 4 und der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase zeigen.The aim of the present work was to further investigate the causes of diabetic cardiomyopathy. For this purpose diabetes, characterised by the lack of insulin, was produced in Wistar rats via a single intraperitoneal injection of streptozotocin. The diabetes manifested in hyperglycaemia, glucosuria, polyuria, polydipsia and elevation of D-3-hydroxybutyrate concentration in serum. The diabetic rats had reduced body weight as compared to the control animals, whereas the relative heart weight was increased. Furthermore gene expression in various cell components was analysed which are significant in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. Analysis of cardial myosins showed that in the diabetic heart the more active alpha-isoform of the myosin heavy chains was significantly reduced whilst the less active beta-isoform was significantly increased. This confirms the speculation that the reduced contractility of diabetic heart muscle depends on changed expression of contractile elements. Analysis of glucose transporter 4 (GLUT 4) showed not only a decrease in protein content but also in mRNA content in diabetic heart muscle. These results suggest that besides the decreased recruitment of the cytosol stored glucose transporters the whole diminished synthesis of the transporter is responsible for reduced transport of glucose in the myocardial cell. Considering that the present work showed decreased expression of sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase (SERCA) mRNA in the diabetic metabolic state, it is assumed that this may be the cause for the reduction of sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase activity. The decreased activity of SERCA leads to overloading of heart muscle cells with calcium ions and thus to loss of contractility of the heart muscle. Expression of angiotensin II type 1-receptor appeared uninfluenced by the diabetic metabolic state and cannot explain the increased activity of the renin angiotensin system (RAS) in the diabetic state. It is thought that the described augmented activity of the renin angiotensin system is based on the disturbed interaction of the vasodilatating NO and the vasoconstricting angiotensin II. In the present work the levels of serum glucose, D-3-hydroxybutyrate and triglycerides were not changed after treatment of the animals with etomoxir. Other investigators showed an assimilation of the above parameters in serum in normal state. This may be due to the fact that the drug used was produced by a different company. Since the relative heart weight of the diabetic and of the metabolically healthy rats increased after the application of etomoxir it is likely the drug was not totally ineffective. Additionally a partial normalisation of the myosin composition was seen after the application of the carnitine palmitoyltransferase I inhibitor. Even though the doses of etomoxir used were sufficient to partially normalise the expression of the myosin isoforms, the levels of glucose transporter 4 and sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase were not changed between the diabetic and control animals. However it may be that with doses of the drug which result in changes of the parameters in serum it leads to assimilation of the reduced synthesis of GLUT 4 and SERCA in diabetic heart muscle. The partial normalisation of cardial myosins suggests a positive effect of etomoxir on diabetic cardiomyopathy. Further investigations are necessary to estimate if with doses which are sufficient to lower concentrations of D-3-hydroxybutyrate and glucose in serum also changes of gene expression of glucose transporter 4 and sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase will appear. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.11.2000 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.11.2000 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.11.2000 |
