Dokument: Einfluß des Streptozotocin-Diabetes und des Carnitin
Palmitoyltransferase I-Hemmers Etomoxir auf die myokardiale
Genexpression

Titel:Einfluß des Streptozotocin-Diabetes und des Carnitin
Palmitoyltransferase I-Hemmers Etomoxir auf die myokardiale
Genexpression
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20001120-000317-4
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Müssig, Karsten Thomas [Autor]
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Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:Prof. Dr. Rösen, Peter [Gutachter]
Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter]
PD Dr. Perings, Christian [Gutachter]
Stichwörter:Diabetes mellitus, diabetische Kardiomyopathie, Streptozotocin, Myosin Schwere Ketten, Glukosetransporter 4, Sarkoplasmatische (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase, Angiotensin II Typ 1-Rezeptor, Etomoxir, Carnitin Palmitoyltransferase I-Hemmer, Reverse Transkriptase-Polymerasekettenraktion.Diabetes mellitus, diabetic cardiomyopathy, streptozotocin, myosin heavy chain, glucose transporter 4, sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase, angiotensin II type 1-receptor, etomoxir, carnitine palmitoyltransferase I inhibitor, reverse transcriptase polymerase chain reaction.
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:Die vorliegende Arbeit wurde mit der Zielsetzung durchgeführt,
weiteren Aufschluß über die Ursachen der diabetischen Kardiomyopathie
zu gewinnen. Dazu wurde bei Wistar-Ratten durch einmalige
intraperitoneale Injektion von Streptozotocin ein
Insulinmangeldiabetes induziert. Der Diabetes manifestierte sich in
einer Hyperglykämie, einer Glukosurie, einer Polyurie, einer
Polydipsie sowie einer Erhöhung der
D-3-Hydroxybutyratserumkonzentration. Das Körpergewicht der
diabetischen Ratten war im Vergleich mit dem der Kontrolltiere
verringert, das relative Herzgewicht erhöht. Nachfolgend wurde die
Genexpression von Zellbestandteilen, denen entscheidende Bedeutung in
der Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie zugeschrieben werden,
analysiert. Die Untersuchung der kardialen Myosine ergab, daß im
diabetischen Herzen die energiereiche alpha-Isoform der Myosin
Schweren Ketten stark vermindert und die energieärmere beta-Isoform
deutlich gesteigert ausgebildet werden, und legt die Vermutung nahe,
daß die im Diabetes mellitus eingeschränkte Kontraktilität des Herzens
auf einer veränderten Expression der kontraktilen Elemente beruht. Die
Analyse des Glukosetransporters 4 (Glut 4) zeigte im Diabetes eine
Verminderung sowohl des Protein- als auch des mRNA-Gehaltes an Glut 4
im Herzmuskel. Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß, neben der
verminderten Rekrutierung von im Zytosol gelagerten
Glukosetransportern, eine insgesamt verminderte Synthese des
Transporters verantwortlich für den herabgesetzten Glukosetransport in
die Myokardzelle ist. Angesichts der in der vorliegenden Arbeit
gezeigten reduzierten myokardialen Expression von mRNA der
Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase (SERCA) im
Diabetes, ist anzunehmen, daß sie ursächlich für die Aktivitätsabnahme
der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase ist. Infolge
der reduzierten Aktivität der SERCA kommt es zur Überladung der
Herzmuskelzelle mit Kalziumionen und somit zu Kontraktionseinbußen des
Herzmuskels. Die Expression des Angiotensin II Typ 1-Rezeptors zeigte
sich vom diabetischen Stoffwechselzustand unbeeinflußt und kann somit
nicht als Erklärungsmöglichkeit für die erhöhte Aktivität des
Renin-Angiotensin-Systems dienen. Vielmehr ist anzunehmen, daß die im
Diabetes beschriebene Überaktivität des Renin-Angiotensin-Systems auf
einer gestörten Wechselwirkung zwischen dem vasodilatatierend
wirkenden NO und dem vasokonstriktiven Angiotensin II beruht. Die
Ergebnisse, die nach der Behandlung der Versuchstiere mit Etomoxir
erzielt wurden, müssen zurückhaltend diskutiert werden, da sich die
untersuchten Serumparameter Glukose, D-3-Hydroxybutyrat und
Triglyzeride unter der Therapie nicht veränderten. Andere
Arbeitsgruppen, die das Medikament von einem anderen Hersteller
bezogen, konnten, bei ansonsten gleichen Bedingungen, Angleichungen
der Serumparameter an den Normalzustand zeigen. Das nach Applikation
von Etomoxir erhöhte relative Herzgewicht sowohl der diabetischen als
auch der stoffwechselgesunden Tiere spricht jedoch gegen eine
Wirkungslosigkeit des Medikamentes. Desweiteren kam es bei der Gabe
des Carnitin Palmitoyltransferase I-Hemmers zu einer partiellen
Normalisierung der im Diabetes veränderten Myosinzusammensetzung. Bei
Interpretation der Ergebnisse hinsichtlich des Glukosetransporters 4
und der Sarkoplasmatischen (Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase kann
lediglich die Aussage getätigt werden, daß bei Dosierungen, die
ausreichten, die Expression der Myosin-Isoformen zum Teil zu
normalisieren, Veränderungen im Vergleich mit nicht behandelten Tieren
nicht gezeigt werden konnten. Nicht auszuschließen ist jedoch, daß
es bei Dosierungen des Medikamentes, die zu den eigentlich erwarteten
Serumparameterveränderungen führen, zur Angleichung der im Diabetes
veränderten Synthese von Glut4 und SERCA kommt. Die partielle
Normalisierung der kardialen Myosine läßt eine positive Wirkung von
Etomoxir auf die diabetische Kardiomyopathie vermuten. Weitere
Untersuchungen werden jedoch nötig sein, um abzuschätzen, ob bei
Dosierungen, die ausreichend sind, um die D-3-Hydroxybutyrat- und die
Glukoseserumkonzentration zu senken, sich auch Veränderungen der
Genexpression des Glukosetransporters 4 und der Sarkoplasmatischen
(Endo-)Retikulum Kalzium-ATPase zeigen.

The aim of the present work was to further investigate the causes of
diabetic cardiomyopathy. For this purpose diabetes, characterised by
the lack of insulin, was produced in Wistar rats via a single
intraperitoneal injection of streptozotocin. The diabetes manifested
in hyperglycaemia, glucosuria, polyuria, polydipsia and elevation of
D-3-hydroxybutyrate concentration in serum. The diabetic rats had
reduced body weight as compared to the control animals, whereas the
relative heart weight was increased. Furthermore gene expression in
various cell components was analysed which are significant in the
pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. Analysis of cardial myosins
showed that in the diabetic heart the more active alpha-isoform of
the myosin heavy chains was significantly reduced whilst the less
active beta-isoform was significantly increased. This confirms the
speculation that the reduced contractility of diabetic heart muscle
depends on changed expression of contractile elements. Analysis of
glucose transporter 4 (GLUT 4) showed not only a decrease in protein
content but also in mRNA content in diabetic heart muscle. These
results suggest that besides the decreased recruitment of the cytosol
stored glucose transporters the whole diminished synthesis of the
transporter is responsible for reduced transport of glucose in the
myocardial cell. Considering that the present work showed decreased
expression of sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase (SERCA)
mRNA in the diabetic metabolic state, it is assumed that this may be
the cause for the reduction of sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium
ATPase activity. The decreased activity of SERCA leads to overloading
of heart muscle cells with calcium ions and thus to loss of
contractility of the heart muscle. Expression of angiotensin II
type 1-receptor appeared uninfluenced by the diabetic metabolic state
and cannot explain the increased activity of the renin angiotensin
system (RAS) in the diabetic state. It is thought that the described
augmented activity of the renin angiotensin system is based on the
disturbed interaction of the vasodilatating NO and the
vasoconstricting angiotensin II. In the present work the levels of
serum glucose, D-3-hydroxybutyrate and triglycerides were not changed
after treatment of the animals with etomoxir. Other investigators
showed an assimilation of the above parameters in serum in normal
state. This may be due to the fact that the drug used was produced by
a different company. Since the relative heart weight of the diabetic
and of the metabolically healthy rats increased after the application
of etomoxir it is likely the drug was not totally ineffective.
Additionally a partial normalisation of the myosin composition was
seen after the application of the carnitine palmitoyltransferase I
inhibitor. Even though the doses of etomoxir used were sufficient to
partially normalise the expression of the myosin isoforms, the levels
of glucose transporter 4 and sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium
ATPase were not changed between the diabetic and control animals.
However it may be that with doses of the drug which result in changes
of the parameters in serum it leads to assimilation of the reduced
synthesis of GLUT 4 and SERCA in diabetic heart muscle. The partial
normalisation of cardial myosins suggests a positive effect of
etomoxir on diabetic cardiomyopathy. Further investigations are
necessary to estimate if with doses which are sufficient to lower
concentrations of D-3-hydroxybutyrate and glucose in serum also
changes of gene expression of glucose transporter 4 and
sarcoplasmatic (endo)reticulum calcium ATPase will appear.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:20.11.2000
Dateien geändert am:12.02.2007
Promotionsantrag am:20.11.2000
Datum der Promotion:20.11.2000
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