Dokument: Tumorspezifische Suizidgenexpression zur lokalen T

Titel:	Tumorspezifische Suizidgenexpression zur lokalen T
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2300
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20030207-000300-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Röder, Gernot [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Bender, Hans-Georg [Gutachter] Prof. Dr. Riesner, Detlev [Gutachter] Prof. Dr. Dall, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Mammakarzinom, Ovarialkarzinom,Suizidgentherapie, RGD-Adenoviren, Gentransfereffizienz,Tumorspezifität, Lipofektion, HSV-TK, spezifische Promotoren
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die Suizidgentherapie mit HSV-TK bietet die Möglichkeit einer vielversprechenden, innovativen Therapieergänzung in der Onkologie. Aufgrund zu geringer Gentransfereffizienzen und fehlender Tumor- spezifität der verfügbaren Systeme ergaben sich in ersten klinischen Anwendungen unbefriedigende Ergebnisse. Durch RGD-Modifikation von adenoviralen Vektoren konnte eine erhöhte Infektiösität der Vektoren erreicht werden, die sich vor allem bei Tumoren mit verringerter oder fehlender CAR-Expression auswirkte. In der vorliegenden Arbeit konnte mit einem RGD-modifizierten Adenovirus in allen getesteten Zelllinien eine Suizidgentherapie induziert werden, obwohl diese zum Teil durch einen analogen Wt-Vektor nicht therapiert werden konnten. Für die potentielle klinische Anwendung der RGD-Viren war die Kompatibilität mit einer klassischen Chemotherapie von besonderem Interesse. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass in Tumoren, die schwach auf eine singuläre Suizidgen- bzw. Chemotherapie reagierten, eine Kombination der beiden Therapien synergistische antitumorale Effekte hervorrief. Hinsichtlich der Immunogenität haben nicht-virale Vektorsysteme (z.B. Lipofektion) gegenüber den viralen Vektoren den Vorteil keine Immunantwort auszulösen. Das in den getesteten Zelllinien beste Lipofektionssystem kann aber nicht in cGMP-Qualität hergestellt und deshalb nicht klinisch angewendet werden. Das neue CCQ-basierte Lipofektionssystem wurde im Rahmen dieser Arbeit auf seine Gentransfereffizienz und Toxizität in vitro getestet und zeigte im Vergleich mit dem Referenzsystem bessere bis vergleichbare Resultate. Die Präsenz von Aszites, ein klinisch relevanter Faktor, hatte auf das neue CCQ-basierte System keinen deutlichen Einfluss, wohingegen das Referenzsystem stark inhibiert wurde. Die transkriptionelle Kontrolle der Suizidgenexpression mit spezifischen Promotoren ermöglicht die Einschränkung der Therapiewirkung auf das Tumorgewebe. Die mit der Karzinogenese assoziierten und in wichtigen Organen inaktiven Promotoren MK und COX2 zeigten ebenso wie der ALA- und MDR-Promotor eine Aktivität in den getesteten Zelllinien. Allerdings ist für die erfolgreiche Suizidgentherapie mit den Promotoren ALA und MDR eine Induktion der Promotoraktivität notwendig. Im Falle des MDR-Promotors lässt sich die ungünstige klinische Situation von Chemotherapie-resistenten Tumoren ausnutzen, da eine MDR-Promotor-regulierte Suizidgentherapie nur in den resistenten Zellen toxisch wirken sollte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	07.02.2003
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	07.02.2003
Datum der Promotion:	07.02.2003