Dokument:
Die Fused toes Mausmutation
Identifizierung und Charakterisierung der Kandidatengene
| Titel: | Die Fused toes Mausmutation Identifizierung und Charakterisierung der Kandidatengene | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2247 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20020507-000247-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Peters, Thomas [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Heinlein, Uwe [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Fused toes, Mausmutation, Deletion, Genkarte,Positionsklonierung, vergleichende Genomanalyse, Iroquois, Genkomplex,Fatso, Fantom | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibung: | Die Fused toes (Ft) Mausmutation beruht auf der Integration eines
Transgens und einer damit verbundenen Deletion eines 1650kb großen
Genomsegments des Chromosoms MMU8. Der komplexe Phänotyp
heterozygoter (Syndaktylie, Thymushyperplasie) und homozygoter Ft
Mäuse (embryonale Sterblichkeit, schwerwiegende Missbildungen) deutetSchlüsselposition bei der Entwicklung der Extremitäten, des
Gesichtsbereichs, des zentralen Nervensystems und auch bei der Kontrolle
des programmierten Zelltods sowie der Etablierung der
Rechts-Links-Asymmetrie der Körperachse einnehmen. Jedoch konnten
bisher noch nicht diejenigen Gene beschrieben werden, deren Mutation in
einem direkten kausalen Zusammenhang mit der Ausprägung der
beobachteten Fehlbildungen steht. Diese Kandidatengene wurden in der
vorliegenden Arbeit identifiziert und charakterisiert. Dabei wurden mit
der Positionsklonierung und der vergleichenden Genomanalyse zwei
unterschiedliche Ansätze verfolgt. Innerhalb des deletierten
Genomabschnitts konnten mit Ftm und Fto zwei zuvor unbekannte Gene
isoliert werden. Während Fto für ein unbekanntes Zellkernprotein
kodiert, ist Ftm eng mit dem zilien assoziierten Protein RPGRIP verwandt. Die durchgeführten Expressionsanalysen offenbarten, dass beide Gene während der Embryogenese zum Zeitpunkt der Ausprägung der komplexen Fehlbildungen exprimiert werden. Ebenfalls im betroffenen Genomsegment wurden mit Irx3 und den zuvor unbekannten Genen Irx5 und Irx6 drei verwandte Homöoboxgene identifiziert, die der Iroquois Familie von Transkriptionsfaktoren angehören. Im Zuge dieser Analyse wurden die Irx Gene des Menschen und der Maus in sechs orthologe Gruppen sowie in drei höhere Gruppen von paralogen Genen eingeordnet. Zudem offenbarte die physikalische Kartierung der Irx Gene die Organisation von jeweils drei Genen aus verschiedenen paralogen Gruppen in zwei eng verwandten Genkomplexen auf den Chromosomen MMU13 (IrxA-Komplex) und MMU8 (IrxB-Komplex). In der unmittelbaren Umgebung des in den Ft Mäusen deletierten Genomabschnitts wurden in den flankierenden Regionen mit Mmp2 und KIAA0308/2FLJ zwei weitere Kandidatengene identifiziert. Die Sequenzanalyse des zuvor noch unbekannten Gens KIAA0308/2FLJ ließ eine signifikante Ähnlichkeit mit Chromatinremodellierungsfaktoren erkennen. Mmp2 ist als Mitglied der Familie der Matrix Metalloproteinasen, dessen Funktionsverlust zu Knochenfehlbildungen führt, bereits aus anderen umfangreichen Studien bekannt. Die Charakterisierung der identifizierten Gene zeigte, dass alle bisher erwähnten Kandidatengene an der Ausprägung der beobachteten Fehlbildungen beteiligt sein können. Im Gegensatz dazu konnte eine Beteiligung von Sall1, ein Gen, das in der Nähe des Ft Locus lokalisiert wurde und dessen Mutation im Menschen die klinische Ausprägung des Townes-Brocks-Syndroms, einer dominanten Erkrankung mit Ähnlichkeiten zu den Fehlbildungen der Gliedmaßen heterozygoter Ft Mäuse, zur Folge hat, ausgeschlossen werden. Alle Kandidatengene wurden in einer auf einem YAC-Contig basierenden hochauflösenden Genkarte des Ft Locus zusammengefasst. Dadurch konnte der Ft Locus in die bestehenden genetischen und physikalischen Karten des Mausgenoms integriert werden. Die Auswertung der Konsensussequenz des menschlichen Genoms offenbarte, dass der Ft Locus inmitten eines konservierten Segments lokalisiert ist. Innerhalb dieses Genomsegments ist die Anordnung, Orientierung und auch der relative Abstand zwischen den enthaltenen Genen nahezu vollständig erhalten geblieben. Zudem konnte durch diese Analyse ein Modell für die Evolution des Ft Locus und der Irx Gene der Wirbeltiere durch die en masse Duplikation eines ausgedehnten Genomsegments aufgestellt werden. Vor allem die Ergebnisse der vergleichenden Genomanalyse weisen darauf hin, dass in der vorliegenden Arbeit alle Kandidatengene im relevanten Genomabschnitt beschrieben worden sind. Die Identifizierung der betroffenen Kandidatengene bildet somit die Grundlage für die Aufklärung der in den Ft Mäusen gestörten biologischen Prozesse und genetischen Signalwege. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.05.2002 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.05.2002 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.05.2002 |
