Dokument:
Molecular Modelling Untersuchungen am Dopamin D3 Rezeptor
und seinen Liganden
| Titel: | Molecular Modelling Untersuchungen am Dopamin D3 Rezeptor und seinen Liganden | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2237 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20020717-000237-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ghosh, Robin [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Marian, Christel M. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Dopamin Rezeptor, Antagonisten,Rezeptor-Ligand Wechselwirkung, Struktur-Wirkungsbeziehung, 3D-QSAR, D3RezeptorDopamine receptor, antagonists, molecular modelling, virtualscreening, docking, pharmacophore | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Molecular Modelling Untersuchungen am Dopamin D3 Rezeptor und seinen Liganden Robin Ghosh Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Pharmakophormodelle für den Dopamin D3 und Dopamin D2 Rezeptor aufgestellt. Dazu wurde ein Ansatz gewählt, bei dem der Konformationsraum von Fragmenten hochaffiner, partiell rigidisierter Liganden beider Rezeptorsubtypen untersucht wurde, um schließlich auf die pharmakophoren Konformationen der gesamten Molekülstrukturen schließen zu können. Anhand dieser Modelle konnten Selektivitätsunterschiede der Liganden für den einen oder anderen Rezeptorsubtyp erklärt werden. In einem weiteren Schritt wurde ein Rezeptormodell des Dopamin D3 Rezeptors auf der Grundlage der Kristallstruktur des Rhodopsins modelliert. Moleküldynamiksimulationen mit dem physiologischen Liganden Dopamin wurden durchgeführt, anhand derer die wichtigsten Wechselwirkungspartner für direktionale Interaktionen bestimmt werden konnten. Hierbei handelt es sich um Aspartat 110, Serin 192 und Histidin 349. Eine Interaktion mit dem in der Familie der Dopaminrezeptoren hochkonservierten Serin 196 konnte nicht festgestellt werden. Dies steht in Einklang mit Mutationsstudien, die das Bindungsverhalten von Agonisten am Dopamin D3 Rezeptor untersucht haben. Anhand des Rezeptormodells wurde die Bindungstasche der Dopamin D3 Antagonisten bestimmt, die sich von der Bindungstasche der Agonisten unterscheidet. Durch Untersuchungen mit molekularen Sonden wurde diese Bindungstasche bestätigt, da die mit den Wechselwirkungsfeldern zur Deckung kommenden Aminosäuren ideale Wechselwirkungspartner für Antagonisten des Rezeptors darstellen. Automatisierte Dockingmethoden waren in der Lage, die manuell vorgeschlagene Orientierung der Liganden in der Bindungstasche wiederzufinden. Vermutungen, die anhand des Pharmakophormodells aufgestellt wurden, konnten im RezeptorDopamin D3 Antagonisten nahezu beliebig in eine Richtung strukturell verlängen lassen können, wird dadurch erklärt, dass die Bindungstasche eine Öffnung zum extrazellulären Raum besitzt. 3D-QSAR Untersuchungen wurden durchgeführt, um die Bindungsaffinitäten der untersuchten Liganden quantitativ erklären zu können. Dazu wurden Molekülfelder der Liganden mit Bindungsaffinitäten korreliert. Die zugrunde liegenden Superpositionierungen der Liganden entstammen zum einen dem ligandenbasierten Pharmakophormodell, zum anderen rezeptorbasiert den Dockinguntersuchungen. In allen Fällen ergaben sich, nach Überprüfung durch Kreuzvalidierung, signifikante und prädiktive Modelle. Um Strukturvorschläge für die Synthese neuer D3 Antagonisten machen zu können, wurden mehrere Methoden des virtuellen Highthroughput-Screenings angewendet. Existierende und virtuelle Datenbanken wurden mit Hilfe liganden- und rezeptorbasierter Methoden durchsucht. Die aufgefundenen Strukturen wurden anhand der 3D-QSAR Modelle bewertet. Dabei ergaben sich Hinweise für mögliche zusätzliche Interaktionen in der Bindungstasche. Anhand des Screenings des World Drug Index konnte gezeigt werden, dass es möglich ist mit dieser Methode Dopaminantagonisten aufzuspüren, die sich strukturell von dem untersuchten Ligandensatz unterscheiden. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.07.2002 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 17.07.2002 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.07.2002 |
