Dokument: Derivate und Bioisostere des
Acetylcholins und deren Aktivität am
nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor

Titel:	Derivate und Bioisostere des Acetylcholins und deren Aktivität am nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2216
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20021212-000216-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schmitz, Johannes [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,12 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.04.2007 / geändert 23.04.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Martin, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Braun, Manfred [Gutachter]
Stichwörter:	Acetylcholin, Bioisostere, nikotinischerAcetylcholin-Rezeptor(nAChR), Neurotransmitter,Struktur-Wirkungs-Beziehungen, Rezeptorbindungstest, elektrophysiologischeUntersuchung, Pyridinderivate, Piperidinderivate, Pyrrolidinderivate
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Das Ziel der Arbeit bestand in der Umsetzung des Konzeptes, die Struktur des Neurotransmitters Acetylcholin systematisch zu rigidisieren. Auf diese Weise sollten Informationen über Strukturmerkmale von Liganden und deren Wechselwirkung zur Bindungsstelle des Proteins untersucht werden. Die dargestellten Verbindungen wurden bei der Bayer AG Rezeptorbindungstests am Insekten-nAChR sowie biologischen Untersuchungen und elektrophysiologischen Tests an den ausgesuchten neuro-nalen nAChR alpha3beta4, alpha4beta2, alpha7 und dem muskulären Rezeptor von Ratten unterzogen. Durch Analyse der Testdaten sollten anschließend substanzspezifische Merkmale identifiziert werden, die die Wirksamkeit beeinflussen können. Allgemein können aufgrund der elektrophysiologischen Messungen einige aktivitätssteigernde und eindeutig aktivitätshemmende Strukturmerkmale der rezeptoraktiven Verbindungen an den jeweiligen Subtypen zusammengefaßt werden: Die Quarternierung der Substanzen stellt weder eine notwendige noch eine hinreichende Bedingung für ein positives Wirkverhalten der Liganden an den Rezeptoren dar. Eine prozentuale Erfassung aller vermessenen Verbindungen macht dies deutlich. Jedoch liegt die Wirkung bei fast einem Viertel der quarternierten Substanzen im deutlichen bis sehr starken Wirkungsbereich. Bei offenkettigen Acetylcholinderivaten hat sich eindeutig als negatives Strukturmerkmal die Substitution der beta-Position der C-2 Kette herausgestellt. Dabei spielt der sterische Anspruch des Substituenten keine Rolle. Unabhängig von der Alkylkettenlänge zeigte keines der beta-substituierten Derivate eine Wirkung an den untersuchten neuronalen Rezeptoren. Ebenso verhält es sich mit der Verlängerung der Alkylkette am quarternierten Stickstoffatom. Schon die Einführung einer Ethylgruppe an dieser Stelle bringt, bis auf eine Ausnahme bei allen Verbindungen die Wirkung an den neuronalen Rezeptoren zum Erliegen. Bei Verlängerung auf einen Propyl! rest ist an diesen drei Rezeptoren keine einzige aktive Verbindung mehr zu verzeichnen. Die Anwesenheit einer Amidfunktion verhindert jede Wirkung an allen untersuchten Rezeptoren. Dabei scheinen andere, bis dahin positiv aufgetretene Strukturmerkmale eine untergeordnete Rolle einzunehmen. Quarternierte Pyridinderivate sind zu 100% an allen getesteten Rezeptoren inaktiv. Die hier untersuchten Enantiomere haben in ihrem Rezeptorbindungsverhalten überdurchschnittliche Ergebnisse gezeigt. Dabei kann jedoch nicht einer bestimmten Konfiguration das bedeutendere Wirkverhalten zugesprochen werden. Der alpha4beta2 Rezeptor reagiert sehr sensibel auf enantiomerenreine Verbindungen. Weiterhin ruft die Abwesenheit der sterischen Fixierung im Bereich der quarternierten Domäne und der C-2 Seitenkette auf der einen Seite eine eher unspezifische Wirkungsweise hervor, diese Liganden zeigen aber andererseits auch deutliche bis starke Aktivitäten an einzelnen Rezeptoren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	12.12.2002
Dateien geändert am:	23.04.2007
Promotionsantrag am:	12.12.2002
Datum der Promotion:	12.12.2002