Dokument: Wirkung von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln bei Hautkrebs

Titel:	Wirkung von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln bei Hautkrebs
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=22151
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120821-113139-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. rer. nat. Sack, Maren [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,76 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.08.2012 / geändert 15.08.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Brenneisen, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Ernst, Joachim F. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Inzidenz von Hautkrebserkrankungen ist in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen. Die Heilungschancen bei Hautkrebs sind sehr gut, solange der Primärtumor frühzeitig entdeckt wird, jedoch sind die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittenen Stadien mit Metastasen noch sehr begrenzt. Vor allem die Behandlung der metastasierenden Form des malignen Melanoms, dem aggressivsten aller Hauttumore, ist aufgrund der hohen Resistenz von Melanomzellen gegenüber konventionellen Chemotherapeutika schwierig (Soengas & Lowe, 2003). Die durchschnittliche 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit malignen Melanom und Fernmetastasen liegt bei nur 3%. Die Entwicklung neuer Therapien ist daher von großer Bedeutung. Ein neuer Ansatz in der Krebsforschung ist es, den in Tumorzellen veränderten Redoxstatus für therapeutische Zwecke zu nutzen (Montero & Jassem, 2011). Tumorzellen zeigen eine basal erhöhte ROS-Bildung im Vergleich zu normalen Zellen (Brown & Bicknell, 2001; Pelicano et al., 2004). Diese Eigenschaft kann die Tumorprogression durch eine Erhöhung der genomischen Instabilität und der Resistenz gegenüber Medikamenten fördern, verleiht den Tumorzellen andererseits auch eine erhöhte Sensitivität gegenüber weiteren Erhöhungen des ROS-Gehalts (Montero & Jassem, 2011). Nanomedizin, die medizinische Anwendung von Nanotechnologie, bietet neue und vielversprechende Möglichkeiten für die Therapie von Krebs und andere Erkrankungen. In dieser Studie wurde daher die Wirkung von redox-aktiven Ceroxid-Nanopartikeln (CNP) (3-5 nm) in vitro, in Plattenepithelkarzinomzellen (SCL-1) und Melanomzellen (A375), und in vivo, in einem murinen Xenograft-Modell mit A375 Zellen untersucht. Die in vitro Untersuchungen zeigten cytotoxische und anti-invasive Effekte von CNP in beiden Tumorzellinien, bei Konzentrationen die für stromale Zellen (humane dermale Fibroblasten) nicht toxisch waren. Die Toxizität und anti-invasive Wirkung in Tumorzellen konnte auf eine prooxidative Wirkung/Aktivität von CNP zurückgeführt werden. CNP führte in Tumorzellen zu einer Anhäufung von H2O2, die zu einer oxidativen Schädigung führte, und letztlich in der Apoptose der Tumorzellen resultierte. Die CNP-bedingte Bildung von H2O2 wurde auf eine pH-abhängige Superoxid-Dismutase mimetische Aktivität von CNP zurückgeführt. In vivo konnten CNP das Tumorwachstum inhibieren und den Redoxstatus des Tumorgewebes verändern. Basierend auf diesen Ergebnissen zeigen Ceroxid-Nanopartikel sehr gute Voraussetzungen für eine therapeutische Anwendung bei Tumorerkrankungen. The incidence of skin cancers is increasing over the last decades. Surgical treatment of early skin tumors leads to high cure rates but in case of metastasis the prognosis is rather poor. Especially treatment of the metastasizing form of melanoma, the most aggressive type of skin cancer, is difficult due to its strong resistance to conventional chemotherapeutics (Soengas & Lowe, 2003) and thus the survival rate is about 3%. Compared with normal cells tumor cells show an increased intracellular ROS-level (Brown & Bicknell, 2001; Pelicano et al., 2004). High ROS-level can promote tumor progression and invasion by increasing genomic instability and resistance to chemotherapeutics, but also increase the vulnerability of tumor cell to further oxidative stress (Montero & Jassem, 2011). These facts pose a great challenge to find new approaches for the chemoprevention of tumor progression. Breaking ROS tolerance of tumor cells by either impairing their antioxidant system or further elevating their intracellular ROS-level by new therapeutics might hold a future promise as an alternative therapeutical approach. Nanomedicine, the medical application of nanotechnology, offers great potentials for development of novel therapies exploiting alterations of redox state in tumor cells. In this study the question was addressed of whether redox-active cerium oxide nanoparticles (CNP) might be a valuable therapeutical tool to counteract the invasive capacity and metastasis of tumor cells in the future. Therefore, the effect of CNP (3-5 nm) on tumor cells was investigated in vitro and in vivo. In vitro CNP showed cytotoxic and antiinvasive effects in human squamous tumor cells (SCL-1) and melanoma cells (A375), while – at the same concentration- cell viability of human dermal fibroblasts was not affected. Cytotoxic and anti-invasive effects in tumor cells were based on a prooxidative activity of CNP in tumor cells. Elevated H2O2 were measured in tumor cells after treatment with CNP leading to oxidative damage of proteins and finally resulting in apoptosis of tumor cells. CNP-triggered generation of H2O2 is due to a pHdependent superoxide-dismutase (SOD)-mimetic activity of CNP. Investigations with mouse model xenografted with A375 melanoma cell showed that CNP inhibit tumor growth in vivo as well. Furthermore, CNP modified the redox status of tumor tissue. Based on these findings, CNP might be candidate for further evaluation as chemopreventive agent against human skin cancers.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Biochemie und Molekularbiologie I
Dokument erstellt am:	21.08.2012
Dateien geändert am:	21.08.2012
Promotionsantrag am:	11.06.2012
Datum der Promotion:	29.06.2012