Dokument: Molecular Modelling Untersuchungen an der
Bindungsstelle allosterischer Modulatoren des Muscarin M2 Rezeptors

Titel:	Molecular Modelling Untersuchungen an der Bindungsstelle allosterischer Modulatoren des Muscarin M2 Rezeptors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2202
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20020515-000202-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kuhn, Arne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,91 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Kuckländer, Uwe [Gutachter]
Stichwörter:	Allosterischer Modulator, Muscarin Rezeptor, Alcuronium,Tubocurarin, Caracurin, Loop, Molecular Modelling,
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibung:	Muscarin Rezeptoren gehören zur großen Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Neben der orthosterischen Bindungsstelle des endogenen Liganden Acetylcholin verfügen Muscarin Rezeptoren über eine zweite, allosterische Bindungsstelle. Dieses zweite Bindungsareal liegt im extrazellulären Bereich des Rezeptors, der neben den Enden der sieben transmembranären Helices die drei extrazelluären Loops und das N-terminale Ende des Rezeptors umfaßt. Da keine genauen Informationen über den Aufbau dieses Bereichs existieren, wurde in dieser Arbeit versucht, eine Vorstellung über die Struktur der allosterischen Bindungsstelle des Muscarin M2 Rezeptors zu gewinnen. Zum Aufbau der sieben transmembranären Helices des M2 Rezeptormodells wurde ein Modell des verwandten Rhodopsin Rezeptors als Strukturschablone verwendet. Mit Hilfe einer Datenbanksuche in der Protein Data Bank und durch Moleküldynamik-Simulationen konnten anschließend energetisch günstige Konformationen für die Loopregionen generiert werden. Die Untersuchung der physikochemischen Eigenschaften und Dockingexperimente erlaubten die Lokalisation der allosterischen Bindungstelle in einem der generierten Modelle. Die weitere Optimierung der so erhaltenen Intialstruktur durch Moleküldynamik-Simulationen führte am Ende zu stabilen Ligand- Rezeptor-Komplexen. Das Modell steht in Einklang mit den Ergebnissen experimenteller Untersuchungen. So ist es möglich die gemessenen Unterschiede in den Bindungsaffinitäten der Liganden wiederzugeben. Bei der Bindung der Liganden spielen vor allem dispersive Wechselwirkungen eine wichtige Rolle. Weiterhin bestätigt das Modell Vermutungen, nach denen gebundene, allosterische Liganden den Zugang des endogenen Liganden zu seiner Bindungsstelle blockieren können. Ein Vergleich mit der Röntgenkristallstruktur des Rhodopsins, die nach Fertigstellung des Modells veröffentlicht wurde, zeigt eine gute Übereinstimmung im stark konservierten Bereich der transmembranären Helices.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.05.2002
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	15.05.2002
Datum der Promotion:	15.05.2002