Dokument: Funktionelle Analyse der C. elegans Gene vang-1, atad-3 und mics-1 in Bezug auf Alterung und Stressresistenz

Titel:	Funktionelle Analyse der C. elegans Gene vang-1, atad-3 und mics-1 in Bezug auf Alterung und Stressresistenz
Weiterer Titel:	Functional analysis of C. elegans genes vang-1, atad-3 and mics-1 related to aging and stress resistance
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21849
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120711-110757-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Honnen, Sebastian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.07.2012 / geändert 10.07.2012
Beitragende:	PD Dr. Bossinger, Olaf [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Hegemann, J. H. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Alterung stellt den größten Risikofaktor für Krankheiten wie z.B. Diabetes Typ-2 und Alzheimer dar. Seit Entdeckung der Möglichkeit diesen Prozess genetisch zu modulieren, hat sich der Nematode Caenorhabditis elegans als Modellorganismus bestens etabliert. So wurde der bis zum Menschen konservierte Insulin/IGF-1 Signalweg als zentraler Regulator der Lebensspanne in C. elegans entdeckt. Langlebige C. elegans Mutanten dienen auch als Modell, um mit Mitochondrien assoziierten Pathologien des Menschen zu untersuchen. Ausgangspunkt der vorliegenden Dissertation bildete zunächst die Identifizierung zweier Interaktionspartner des Gerüstproteins DLG-1/Disc large, welches die epitheliale Kontaktstruktur in C. elegans organisiert. Bei VANG-1 handelt es sich um das Strabismus/Van Gogh Homolog, eine Schlüsselkomponente des planaren Zellpolaritäts-Signalwegs in anderen Systemen. ATAD-3 ist das Homolog des humanen mitochondrialen ATAD3 Proteins und besitzt eine AAA Domäne (ATPases associated with a variety of cellular activities). Mit MICS-1/OMP25 (outer mitochondrial membrane protein 25) konnte dann in dieser Arbeit ein neuer ATAD-3 Interaktionspartner isoliert werden. Ziel war es, die Funktion dieser drei Proteine in C. elegans in Bezug auf Lebensspanne und Stressresistenz zu untersuchen und in diesbezüglich bereits bekannte Signalwege einzuordnen. Es wird gezeigt, dass VANG-1 über den Insulin/IGF-1 Signalweg, sehr wahrscheinlich in der Keimbahn, temperaturunabhängig die Lebensspanne von C. elegans reguliert. Vang-1 Mutanten leben bis zu 40% länger als der Wildtyp und sind resistent gegen reaktive Sauerstoffspezies und Hitze. Sie zeigen weiterhin partielle Sterilität, verlangsamtes Wachstum und eine verzögerte Produktion des Alterspigments Lipofuszin. Aufgrund dieser Ergebnisse kann vang-1 als Mitglied der Gerontogen-Familie eingeordnet werden. Dies ist die erste Beschreibung eines planaren Zellpolaritätsgens in Bezug auf die Lebensspanne in C. elegans. Der Aufall des mitochondrialen AAA-Proteins ATAD-3 und seines Bindungspartners MICS 1/OMP25 führen sowohl einzeln als auch zusammen zu einem Anstieg der mittleren Lebensspanne um bis zu 84%. Dieser erfolgt hauptsächlich unabhängig von DAF-16/FoxO. In Bezug auf den intrazellulären ROS (reactive oxygen species) Level verhalten sich die Interaktionspartner gegensätzlich. In der mics-1 Mutante ist DAF-16/FoxO unter Hitzestress wahrscheinlich aktiver, was zu einem geringeren Anstieg des ROS Levels führt. Bei atad 3(RNAi) hingegen ist keine erhöhte DAF-16 Aktivität zu beobachten und der ROS Level steigt auf ~200%. Aging is the major risk factor for pathologies like type 2 diabetes, Alzheimer´s disease among others. The nematode Caenorhabditis elegans has proved to be an invaluable modelsystem in the basic research on the genetic modulation of life span. In particular due to the finding that the insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway is central regulator of life span. Also long-lived C. elegans mutants are used as a model for human mitochondrial-associated diseases. Over the last decade, several hundred genes have been found to modulate the aging process. In this thesis, two interacting partners of the scaffold protein DLG-1/Discs large VANG-1 and ATAD-3 have been investigated with regard to life span in C. elegans. DLG-1 is a key component of the apical junction and ensures the correct formation of junctional belts around the apex of epithelial cells in C. elegans. Here, we describe a novel role of VANG-1, the only C. elegans ortholog of the conserved planar cell polarity pathway component Strabismus/Van Gogh. We show that two alleles of vang-1 and depletion of the protein by RNAi cause an increase of mean life span up to 40%. Mutations in vang-1 also cause enhanced resistance to thermal- and oxidative stress. In addition, vang-1 animals show defects like reduced brood size, decreased ovulation rate and prolonged reproductive span, which are typical to gerontogenes. Lifespan extension in vang-1 mutants depends on DAF-2/Insulin receptor and DAF-16/FoxO transcription factor, which mainly seem to act in the germline but not the intestine or neurons. Investigating the mitochondrial AAA-protein ATAD-3, the ortholog of human ATAD3, we identified the novel interacting partner MICS 1/OMP25. We demonstrate that mics-1(RNAi) animals or mics-1 mutants display enhanced longevity with an increased mean lifespan of up to 54% compared to control animals. Of note, also atad 3(RNAi) promoted longevity, although to a lesser extend (29% compared to controls). Further studies revealed that MICS-1 and ATAD-3 associated longevity was predominantly independent of DAF-16/FoxO. This observation offers new options to investigate modulators of life span apart from the well-established key component DAF-16/FoxO.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Toxikologie
Dokument erstellt am:	11.07.2012
Dateien geändert am:	11.07.2012
Promotionsantrag am:	02.05.2012
Datum der Promotion:	18.06.2012