Dokument: Synthese und biologische Evaluation von inversen alpha-substituierten, beta-oxa-isosteren Fosmidomycin-Analoga und Derivaten mit Benzamid-Teilstruktur
| Titel: | Synthese und biologische Evaluation von inversen alpha-substituierten, beta-oxa-isosteren Fosmidomycin-Analoga und Derivaten mit Benzamid-Teilstruktur | |||||||
| Weiterer Titel: | Synthesis and biological evaluation of reverse alpha-substituted, beta-oxa-isosteric analogues and benzamide derivatives of fosmidomycin | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21836 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120710-113956-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Brücher, Karin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Der antibakteriell und antiplasmodial wirksame Naturstoff Fosmidomycin inhibiert die 1 Desoxy-D-xylulose-5-phosphat (DOXP)-Reduktoisomerase (Dxr), ein Schlüsselenzym der Mevalonat-unabhängigen Isoprenoid-Biosynthese. Derzeit befindet sich der Wirkstoff in Kombination mit dem Antibiotikum Clindamycin in der Klinischen Phase II-Entwicklung zur Therapie unkomplizierter Malaria tropica. Aufbauend auf bereits bekannten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen wurden im Rahmen der vorliegenden Dissertation verschiedene Molekülregionen der Phosphonohydroxamsäure Fosmidomycin modifiziert. Die inhibitorische Aktivität der Analoga wurde in vitro gegenüber den rekombinanten Dxr-Enzymen von Plasmodium falciparum, Escherichia coli und Mycobacterium tuberculosis sowie gegenüber verschiedenen P. falciparum-Stämmen evaluiert. Im Hauptteil dieser Arbeit wurde das Molekülgerüst Fosmidomycins durch bioisosteren Austausch der β-Methylengruppe gegen ein Sauerstoffatom, in Verbindung mit einer α-Aryl- oder α-Alkylsubstitution, modifiziert. Diese neuartigen Fosmidomycin-Analoga enthalten zudem eine inverse, am Stickstoffatom variabel substituierte Hydroxamsäurefunktionalität. In vitro zeigten die meisten der α-arylsubstituierten, N-methylierten Oxa-Isostere sowohl gegenüber isolierter P. falciparum-Dxr als auch gegenüber verschiedenen P. falciparum-Laborstämmen ein besseres inhibitorisches Potenzial als Fosmidomycin. Die antiplasmodiale in vitro-Aktivität ausgewählter oxa-isosterer Fosmidomycin-Analoga konnte durch Derivatisierung zu lipophilen Prodrugs deutlich gesteigert werden.The natural antibiotic fosmidomycin shows antiplasmodial activity and inhibits 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (Dxr), a key enzyme of mevalonate independent isoprenoid biosynthesis. The combination of fosmidomycin plus clindamycin is currently evaluated in phase II clinical trials for the treatment of uncomplicated malaria tropica. Based on the results of previous SAR studies, the molecular structure of the phosphonohydroxamic acid fosmidomycin was modified in different areas. The fosmidomycin analogues were tested in vitro for their inhibitory activity against recombinant Dxr enzymes of Plasmodium falciparum, Escherichia coli, and Mycobacterium tuberculosis as well as different P. falciparum strains. In the main part of this dissertation, fosmidomycin´s chemical structure was modified by bioisosteric replacement of the β-methylene group by an oxygen atom. These novel oxa-isosteric fosmidomycin analogues also contain an α-aryl or α-alkyl substituent and a free or N-alkylated reverse hydroxamate moiety. Compared to fosmidomycin, most of the α-aryl substituted, N-methylated oxa-isosteres show stronger inhibition of recombinant P. falciparum Dxr and improved growth inhibition of P. falciparum strains. In vitro activity of selected oxa-isosteric fosmidomycin analogues was further enhanced by lipophilic prodrug derivatization. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Bezug: | April 2008 - Mai 2012 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.07.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.07.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.05.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.06.2012 |
