Dokument: Beurteilung von unklassifizierten Varianten von BRCA1- und BRCA2-Spleißmutationen mittels in silico-Methoden und deren prognostischer Nutzen

Titel:	Beurteilung von unklassifizierten Varianten von BRCA1- und BRCA2-Spleißmutationen mittels in silico-Methoden und deren prognostischer Nutzen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21802
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120705-144822-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Vogt, Thomas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,32 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.07.2012 / geändert 05.07.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Schaal, Heiner [Gutachter] Priv.-Doz. Dr. med. Markus Fleisch [Gutachter]
Stichwörter:	BRCA1, BRCA2, unklassifizierten Varianten, Spleißmutation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Brustkrebs ist mit 27,8 Prozent aller Krebserkrankungen die häufigste Tumorerkrankung der Frau. Ätiologisch entfallen etwa 10-15 % aller Mammakarzinome auf einen familiären Ursprung. Eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation steigert das Risiko im Laufe des Lebens an einem Mammakarzinom zu erkranken auf 80-90%. Im Rahmen interdisziplinärer Tumorrisikosprechstunden steht Frauen mit einer erblichen Belastung für das Mamma- und Ovarialkarzinom ein intensiviertes Früherkennungsprogramm zur Verfügung. Frauen mit dem Verdacht auf ein erhöhtes familiäres Risiko können sich bei der Erfüllung der Einschlusskriterien einer genetischen Analyse unterziehen. Neben pathogenen Mutationen werden in der prädiktiven Gentestung häufig Mutationen unklarer Bedeutung nachgewiesen, die als nicht-informativ gewertet werden. Neben Segregationsanalysen und LOH-Analysen bieten in silico-Methoden die Möglichkeit, die Bedeutung unbekannter Mutationen einzuschätzen. In dieser Arbeit wurden zur Bewertung von pathogenen 5‘ und 3‘ Spleißstellenmutationen die in silico-Methoden HBond, MaxEnt, SDS und S&S angewendet. Zudem wurde der Einfluss stiller Mutationen auf cis-regulierende Elemente mittels ESRsearch untersucht. Bezugnehmend auf Datensammlungen des NCBI und des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs wurden in dieser Arbeit sämtliche BRCA1 und BRCA2- Mutationen erfasst. Anhand von Referenzdaten der NCBI zu klinisch bedeutsamen Mutationen konnten für die in silico-Methoden Grenzwerte ermittelt werden, welche ein prädiktives Maß für die Wahrscheinlichkeit aberranten Spleißens darstellen. Die Werte der Algorithmen, die einen aberranten Spleißprozess wahrscheinlich machen, konnten für den HBond-Score auf ≥2,2, für den MaxEnt-Scan auf ≥0,98 und für die S&S-Matrix auf ≥1,79 festgelegt werden. Die Anwendung der Algorithmen auf sämtliche IVS-Mutationen und Synonymous unbekannter Bedeutung der 5‘ Spleißstelle, ergab übereinstimmende Score-Beurteilungen in 89,1% der Fälle. Die Bewertung von 3‘ Spleißstellenmutationen konnte aufgrund widersprüchlicher Aussagen des MaxEnt-Scores, des MM und des WMM nicht präzisiert werden. Durch das Webtool ESRsearch stellten sich zahlreiche Veränderungen der cis-regulierenden Elemente nach stillen Mutationen heraus. Die Ergebnisse zeigen, dass mithilfe der ausgewählten in-silico Methoden wertvolle Infor-mationen zur Einschätzung der klinischen Relevanz unklassifizierter 5‘ Spleißstellen-mutationen zu generieren sind. Aufgrund der geringen Größe des verwendeten Datensatzes müssen die ermittelten Grenzwerte jedoch kritisch hinterfragt werden. Speziell bei niedrigen Score-Differenzen müssen weitere IVS-Mutationen und Synonymous für präzisere Grenzwertbestimmungen analysiert werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	05.07.2012
Dateien geändert am:	05.07.2012
Promotionsantrag am:	16.11.2011
Datum der Promotion:	20.06.2012