Dokument: Die Rolle von Neurokinin Rezeptoren bei der Modulation von Lern- und Gedächtnisprozessen und deren Einfluss auf das cholinerge System im basalen Vorderhirn

Titel:	Die Rolle von Neurokinin Rezeptoren bei der Modulation von Lern- und Gedächtnisprozessen und deren Einfluss auf das cholinerge System im basalen Vorderhirn
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21647
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120619-102347-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Schäble, Sandra [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.06.2012 / geändert 14.06.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Huston, Joseph P. [Gutachter] Prof. Dr. Pietrowsky, Reinhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Es finden sich vermehrt Hinweise, dass Neurokinine (NK) eine bedeutende Rolle bei der Modulation von Verhalten und der damit verbundenen neurochemischen Transmission einnehmen. Eine Beteiligung der Neurokinine an emotionalen Verhaltensweisen wie auch Lern- und Gedächtnisprozessen ist hierbei von besonderem Interesse. Bisher konnten im Gehirn drei Neurokinin-Rezeptorsubtypen identifiziert werden: NK1-, NK2- und NK3-Rezeptoren, wobei sich zunächst die Erforschung der Funktion von Neurokininen und deren Rezeptoren auf den NK1-Rezeptor fokussierte. Allerdings ist bisher wenig bekannt, über welche spezifischen NK-Rezeptorsubtypen und neurochemischen Mechanismen die Vermittlung emotionaler wie auch Lern- und Gedächtnisprozessen mediiert wird. Es besteht Evidenz, dass das cholinerge System des basalen Vorderhirns Lern- und Gedächtnisleistungen beeinflusst. Sowohl NK-Rezeptor Antagonisten als auch NK-Rezeptor Agonisten nehmen möglicherweise Einfluss auf kognitive Prozesse, wobei sich dabei ein Zusammenhang mit dem cholinergen System vermuten ließe. In den letzten Jahren wurden NK-Rezeptor Antagonisten entwickelt, die einen potentiellen Einsatz bei der Behandlung von Angststörungen, Depression und Schizophrenie verheißen. In diesem Zusammenhang sollte diese Arbeit, die Rolle von NK2- und NK3-Rezeptoren bei Lern- und Gedächtnisprozessen, emotionalen Verhalten und den Einfluss dieser Rezeptoren auf die Aktivität des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn bei Wistar Ratten klären. Dabei wurde an adulten Wistar Ratten untersucht, inwieweit eine intra-septale Injektion des NK2-Rezeptor Antagonist Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 die Gedächtnisleistung bei einem Objektexplorations-Paradigma, welches räumliches und temporales Objektgedächtnis evaluiert, beeinflusst. Mit Hilfe der in vivo Mikrodialyse in anästhesierten Tieren wurde der Effekt dieses NK2-Rezeptor Antagonisten auf die extrazelluläre Acetylcholin (ACh) Konzentration in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus getestet. In einer weiteren Studie wurde die in vivo Mikrodialyse unter Anästhesie genutzt, um den Einfluss einer Applikation des NK2-Rezeptor Agonisten NKA und NK3-Rezeptor Agonisten NKB ins mediale Septum auf die cholinerge Neurotransmission in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus zu bestimmen. Basierend auf den Ergebnissen wurde im Anschluss analysiert, wie sich eine Vorbehandlung des NK2-Rezeptor Antagonisten SR48968 auf die cholinerge Neurotransmission nach NK2- bzw. NK3-Rezeptoraktivierung auswirkt. Weiterhin sollte ermittelt werden, ob der NK3-Rezeptor Agonist Senktide emotionale Verhaltensweisen im „Open-Field“ Test und „Forced Swimming Test“ alternder Wistar Ratten verändert. Außerdem war es Ziel, den Einfluss von Senktide auf die Gedächtnisleistung im „Episodic-like Memory“ Paradigma bei alten Tieren zu erheben. Mittels in vivo Mikrodialyse sollte bei anästhesierten alternden Ratten untersucht werden, wie eine Injektion des NK3-Rezeptor Agonisten die Konzentration von ACh in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus beeinflusst. In der vorliegenden Dissertation wurde ebenfalls untersucht, welchen Einfluss Senktide auf Objektwiedererkennung, räumliche und temporale Objektgedächtnisleistung nach Blockade des cholinergen Systems anhand des muscarinergen ACh-Rezeptor Antagonisten Scopolamin ausübt. Die Ergebnisse ergaben, dass eine intra-septale Injektion von Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 ein Defizit beim Objektexplorations-Paradigma kompensierte, indem eine Komponente: das temporale Objektgedächtnis, wiederhergestellt werden konnte. Zudem konnte beobachtet werden, dass der NK2-Rezeptor Antagonist die ACh Freisetzung in Frontalcortex und Hippocampus vermindert. Die intra-septale Applikation von NKA erhöhte die ACh Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus, wohingegen die NKB Behandlung lediglich zu einem Anstieg der ACh Level im Hippocampus führte. Die Vorbehandlung mit dem NK2-Rezeptor Antagonisten SR48968 resultierte in einer Verminderung der durch NKA bzw. NKB-induzierten ACh Freisetzung. Desweiteren zeigte sich, dass die NK3-Rezeptor Aktivierung durch Senktide ängstliches Verhalten im „Open-Field“ Test und depressionsähnliche Verhaltensweisen im „Forced Swimming Test“ bei alten Tieren reduziert. Der NK3-Rezeptor Agonist war zwar nicht in der Lage eine altersabhängige Beeinträchtigung im „Episodic-like Memory“ Paradigma auszugleichen, gleichwohl konnte eine Komponente episodischer Gedächtnisleistung, nämlich räumliches Objektgedächtnis, herbeiführt werden. Darüber hinaus zeigte sich bei den alternden Ratten eine dosisabhängige Erhöhung der ACh Freisetzung in Frontalcortex, Amygdala oder Hippocampus nach Behandlung mit dem NK3-Rezeptor Agonisten Senktide. Eine Behandlung von adulten Ratten mit dem ACh-Rezeptor Antagonisten Scopolamin erwies sich als effizient, um ein Defizit bei Objektwiedererkennung, räumlichen und temporalen Objektgedächtnis auszulösen. Die beeinträchtigte Gedächtnisleistung bei diesen Objektexplorations-Paradigmen konnte durch die NK3-Rezeptor Aktivierung von Senktide dosisabhängig kompensiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NK2-Rezeptoren im medialen Septum sowohl bei der Vermittlung von Lern- und Gedächtnisprozessen als auch der Aktivierung des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn involviert sind. Ein Zusammenhang von Verhaltenseffekten und cholinerger Aktivität auf Basis der NK3-Rezeptor Aktivierung kann ebenso postuliert werden. Dabei scheinen NK3-Rezeptoren eine wichtige Rolle in Verbindung mit emotionsrelevanten Verhaltensweisen wie auch Lern- und Gedächtnisfunktionen einzunehmen. There is considerable evidence for a prominent role of neurokinins (NK) in behavior and neurochemical neurotransmission. The work presented here focuses on their involvement in emotional behaviors as well as in learning and memory processes. Three distinct neurokinin receptors have been identified in the brain, namely the NK1, NK2- and NK3-receptors. In the past, most studies dealing with neurokinin functions focused mainly on the NK1-receptors. However, it is still unclear as to which NK receptors and neurotransmitter systems mediate emotionality and learning and memory processes. Accumulating evidence suggest that the cholinergic system of the basal forebrain is an important substrate for mnemonic processing. Both NK-receptor agonists and NK-receptor antagonists possibly influence cognitive function in association to the activity of the cholinergic system. NK-receptor antagonists have become available only recently and seem to have therapeutic potential for the treatment of anxiety, depression and schizophrenia. The aim of this project was to ascertain the role of NK2- and NK3-receptors in processes governing learning and memory, emotional behavior and their impact on the activity of cholinergic system of the basal forebrain in Wistar rats. We investigated the effect of intra-septal injection of the NK2-receptor antagonist Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 on object recognition memory using an object exploration paradigm combining memory for spatial location and temporal order. The in vivo microdialysis method in the anaesthetized preparation was used to determine the influence of NK2-receptor antagonism on extracellular ACh levels in the frontal cortex, amygdala and hippocampus. In a further study we tested the effects of administrating an NK2-receptor agonist (NKA) and NK3-receptor agonist (NKB) into the medial septum on cholinergic neurotransmission in the frontal cortex, amygdala and hippocampus using in vivo microdialysis in anesthetized animals. Having found a facilitating effect, we examined whether intra-septal pre-treatment with the NK2-receptor antagonist SR48968 would affect the NKA- or NKB-induced cholinergic activity. Another study was conducted in aged Wistar rats to investigate the effects of Senktide, a highly potent NK3-receptor agonist, on emotionality in an open field test and on depression-like behaviour in the forced swimming test. Furthermore, an episodic-like memory task was used to test the impact of senktide on learning and memory performance in the aged rat. By in vivo microdialysis, changes of ACh release in the frontal cortex, amygdala and hippocampus upon NK3-receptor agonism was determined in aged animals. Furthermore, we investigated the influence of the NK3-receptor agonist senktide on object, object-place as well as object recognition for temporal order after a scopolamine-induced blockade of muscarinergic ACh receptors. The results show that administration of the NK2-receptor antagonist Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 into the medial septum improved object recognition memory for temporal order. Intra-septal injection of this substance also decreased ACh neurotransmission in the frontal cortex and hippocampus. We found that injection into the medial septum of the NK2-receptor agonist NKA increased ACh levels in the amygdala and hippocampus, whereas the NK3-receptor agonist NKB enhanced ACh release only in the hippocampus. Moreover, pre-treatment with the NK2-receptor antagonist SR48968 into the medial septum diminished the intra-septal NKA- or NKB-induced ACh neurotransmission in both the amygdala and hippocampus. In addition, the results demonstrated that NK3-receptor activation by senktide produced dose-dependent anxiolytic and antidepressant-like effects in aged rats as assessed by the open field test and the forced swimming test, respectively. Senktide did not establish episodic-like memory in the aged animals, but reinstated components of episodic-like memory, namely object-place recognition. Treatment with senktide also increased ACh levels in the frontal cortex, amygdala and hippocampus, dose-dependently. Furthermore, the NK3-receptor agonist senktide was found to alleviate memory deficits in object, object-place as well as object recognition for temporal order induced by the muscarinergic ACh receptor antagonist scopolamine. The results advance our understanding of selective behavioral and neurochemical functions of the NK receptors. They suggest that NK2-receptors in the medial septum modulate learning and memory processes through an action on the cholinergic system of the basal forebrain. Given the profound effects of NK3-receptor activation on behavior and cholinergic activity of the basal forebrain, suggests that also the NK3-receptors mediate both, emotional as well as learning and memory processes, and that cholinergic mechanism underlie these effects.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	19.06.2012
Dateien geändert am:	19.06.2012
Promotionsantrag am:	02.03.2012
Datum der Promotion:	11.06.2012