Dokument: Roles of the B7-CD28 superfamily
in the regulation of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.

Titel:	Roles of the B7-CD28 superfamily in the regulation of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2159
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20020607-000159-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jabs, Claudia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 684,4 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter]
Stichwörter:	B7-CD28 AutoimmunitätB7-CD28 SuperfamilyExperimental Autoimmune Encephalomyelitis Autoimmunity
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Funktion der B7-CD28 Superfamilie in der Regulation der Autoimmunkrankheit Experimental Autoimmune Encephalomyelitis In der vorliegenden Doktorarbeit wurde der Einfluss von Mitgliedern der kostimulatorischen B7-CD28 Superfamilie (B7.1, B7.2 und ICOS) auf die Induktion und das Fortschreiten der Autoimmunkrankheit Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) untersucht. Die Rolle der kostimulatorischen Moleküle der B7 Famile kostimulatorischen Pathway in der Pathogenese von EAE wurde analysiert, indem B7.1-/-, B7.2-/- und B7.1/B7.2-/- Mäuse auf die EAE-suszeptiblen genetischen Hintergründe SJL and C57Bl/6 (B6) gekreuzt wurden. Während B7.1/B7.2-/- Mäuse auf dem B6 genetischen Hintergrund gegen EAE resistent waren, konnten wir in B7.1/B7.2-/- Mäuse auf dem SJL genetischen Hintergrund EAE induzieren. Wir konnten weiterhin zeigen, dass dies weder auf die unterschiedenen Immunogene, durch die EAE in den beiden Maus Stämmen induziert worden war, noch auf Unterschiede in der T-Helfer-Zell-Expansion oder den Zytokin-Profilen zurückzuführen war. Durch eine Linkage-Analyse konnten wir zeigen, dass der Unterschied zwischen EAE-Empfänglichkeit und EAE-Resistenz der SJL und B6 B7.1/B7.2-/- Mäuse auf den jeweiligen genetischen Hintergrund zurückzuführen war, im Besonderen auf den MHC Haplotyp. Weiterhin konnten wir zeigen Wir analysierten ausserdem die Rolle eines zweiten Mitglieds der B7-CD28 Superfamilie, ICOS, in der Pathogenese von EAE. Dazu wurde EAE in ICOS-/- Mäusen oder in Wildtyp Mäusen, die mit einem anti-ICOS monoklonalen Antikörper behandelt wurden, induziert. Diese Studien zeigten, dass die Blockade von ICOS EAE verschlimmert und die Entwicklung von Th1-Zellen begünstigt. Adoptive Transfer Experimente legen nahe, dass die Manipulation der Signalübertragung durch ICOS während unterschiedlicher Phasen von EAE diese Autoimmunkrankheit entweder verhindern oder verschlimmern kann. Die Studien dieser Arbeit zeigen, dass B7 und ICOS Kostimulation wichtig für die Pathogenese von EAE ist. Weiterhin scheint die individuelle genetische Ausstattung die Notwendigkeit von Kostimulation für die Krankheitsentstehung zu beeinflussen. Diese Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für die Entwicklung von Therapien für Autoimmunkrankheiten, die auf der Manipulation von kostimulatorischen Signalen basieren. Roles of the B7-CD28 superfamily in the regulation of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis The immune system must be activated to fulfill its role in destroying invading pathogens. For T cell activation to occur, T cells require two signals. The first signal comes from antigen recognition of pathogens by T cell receptors. The second signal is provided by a group of receptors, called costimulators, which positively and negatively regulate activation of the responding T cells. Under certain circumstances, T cells can become directed against self, and this inappropriate activation leads to autoimmune diseases. This thesis focuses on the role of members of the B7-CD28 superfamily of costimulatory molecules (B7.1, B7.2 and ICOS) in regulating the initiation and progression of an autoimmune disease called Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE). To study the role of the B7 costimulatory pathway, we utilized B7.1 and B7.2 deficient (B7.1-/-, B7.2-/- and B7.1/B7.2-/-) mice that have been crossed onto two different EAE-susceptible mouse strains, SJL and C57Bl/6 (B6). Whereas B7.1/B7.2-/- mice on the B6 background did not develop EAE, B7.1/B7.2-/- mice on the SJL background remained susceptible to EAE induction. We were able to show that this difference between the strains was not due to the different immunogens used for the induction of EAE and could not be attributed to changes in expansion of T helper cells or in their cytokine profile. By genetic linkage analyses, we found that the differences in susceptibility in the B7.1/B7.2-/- mice on the two backgrounds appears to be due to the genetic differences, in particular of the MHC haplotype. We also demonstrated that B7 costimulation has a role in both the induction and effector phases of EAE in SJL mice. B7.1 and B7.2 seem to have distinct and overlapping roles in this model. We have examined the role of a second B7-related costimulatory pathway, the B7h-ICOS pathway, by studying ICOS deficient mice and the effect of anti-ICOS antibody treatment in EAE. Blockade of the ICOS pathway exacerbates EAE and skews effector T cells toward a Th1 phenotype. Adoptive transfer studies suggest that the manipulation of the ICOS pathway at different stages of disease can either ameliorate or exacerbate EAE. Therefore, the timing of the ICOS blockade is critical. These studies show that B7 and ICOS costimulation are important for the pathogenesis of EAE, and that individuals of different genetic backgrounds have different requirements for costimulation. These findings have important implications for the development of therapies for autoimmune diseases that target costimulatory pathways.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	07.06.2002
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	07.06.2002
Datum der Promotion:	07.06.2002