Dokument: Subklinische Inflammation und Typ 2 Diabetes mellitus in longitudinalen Kohortenstudien
| Titel: | Subklinische Inflammation und Typ 2 Diabetes mellitus in longitudinalen Kohortenstudien | |||||||
| Weiterer Titel: | Subclinical inflammation and type 2 diabetes mellitus in longitudinal cohort studies | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21550 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120531-093741-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Carstensen, Maren [Autor] | |||||||
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| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Ursachen für die Entwicklung des Typ 2 Diabetes liegen in der Kombination aus Insulinresistenz, einer unzureichenden Kompensation durch Insulinsekretion und einer schließlich progredient auftretenden β-Zell-Fehlfunktion. Das Risiko, an Typ 2 Diabetes zu erkranken, wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, wobei Adipositas einer der wichtigsten Faktoren darstellt. Dabei wird das angeborene Immunsystem aktiviert, wobei es zu einer chronischen und geringgradigen Erhöhung der Konzentration zirkulierender Immunmediatoren kommt. Es ist bekannt, dass die erhöhte Konzentration von pro-inflammatorischen Immunmediatoren mit einem steigenden Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken assoziiert ist. Die Rolle von anti-inflammatorischen Immunmediatoren in der Entwicklung des Typ 2 Diabetes ist allerdings bisher unklar. Deshalb beschäftigt sich diese Dissertation mit der Analyse der Serumkonzentrationen von vier verschiedenen anti-inflammatorischen Immunmediatoren im Zusammenhang mit Typ 2 Diabetes: Interleukin-1 Rezeptorantagonist (IL-1Ra), Adiponektin, Macrophage-inhibitory cytokine-1 (MIC-1) und Secreted frizzled-related Protein 5 (Sfrp5).
Unsere Daten aus der Whitehall II Kohorte zeigen, dass 13 Jahre vor der Manifestation des Typ 2 Diabetes die Konzentration von IL-1Ra erhöht und die von Adiponektin im humanen Serum erniedrigt war. Sechs Jahre vor der Diagnose des Typ 2 Diabetes stieg die IL-1Ra-Konzentration steil an, während die Adiponektin-Konzentration während des gesamten Beobachtungszeitraums gleichmäßig abfiel. Der Abfall in der Adiponektin-Konzentration vor der Diagnose des Typ 2 Diabetes war bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern sowie stärker bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die bei der Diagnose ein geringeres Alter aufwiesen im Vergleich zu solchen mit einem höheren Alter. Adipositas hatte nur einen geringen Einfluss auf die Konzentration von IL-1Ra, aber eine erhebliche Auswirkung auf die von Adiponektin. Die Konzentration beider Immunmediatoren war bei Frauen höher als bei Männern. Dies deutet darauf hin, dass Geschlechtshormone einen Einfluss auf deren Freisetzung haben könnten. Wir vermuten, dass eine Hochregulation des pro-inflammatorischen Immunmediators Interleukin-1β (IL-1β), die sowohl durch Lebensstilfaktoren als auch genetische Prädisposition induziert werden kann, die beobachteten Veränderungen in den Konzentrationen von IL-1Ra und Adiponektin verursacht haben könnte. Wir nehmen an, dass der Anstieg in der Konzentration des IL-1β-Antagonisten IL-1Ra ein Indikator erhöhter IL-1β-Konzentration und somit ein vergeblicher Versuch des Immunsystems sein könnte, den schädlichen metabolischen und inflammatorischen Effekten dieses Immunmediators entgegenzuwirken. Der Abfall der Konzentration des insulin-sensibilisierenden Adiponektin hingegen scheint die Insulinresistenz weiter zu begünstigen. Es kommt zu steigenden Glukosespiegeln, die wiederum zu einer Hochregulation von IL-1β führen. Von daher scheint dieses Zusammenspiel von metabolischen und immunologischen Faktoren einen Teufelskreis voranzutreiben, der letztendlich in der Entwicklung des Typ 2 Diabetes endet. In weiteren Untersuchungen konnten wir zeigen, dass in Personen vor der Entwicklung des Typ 2 Diabetes die Konzentration von MIC-1 erhöht und nicht wie vermutet erniedrigt vorlag. Allerdings war die Assoziation zwischen erhöhter MIC-1-Konzentration und dem höheren Risiko, an Typ 2 Diabetes zu erkranken, von verschiedenen anderen Risikofaktoren für Typ 2 Diabetes abhängig. Dies deutet darauf hin, dass MIC-1 nicht in ähnlicher Weise reguliert wird wie Adiponektin. Ferner legen unsere Daten dar, dass Sfrp5 positiv mit Insulinresistenz (gemessen als HOMA-IR) und oxidativem Stress assoziiert war und daher dessen Konzentration im humanen Blut offenbar anders reguliert wird als Adiponektin. Im Vergleich zu früheren Beobachtungen im Fettgewebe der Maus, könnte dieser unerwartete Befund allerdings auch auf spezies- und gewebespezifische Unterschiede in der Regulation von Sfrp5 zurückzuführen sein. Diese Dissertation trägt zum Verständnis der komplexen Interaktion zwischen anti-inflammatorischen Immunmediatoren und metabolischen und immunologischen Störungen vor der Manifestation des Typ 2 Diabetes bei. Aufbauend auf unseren Befunden sind jedoch weitere Analysen des zeitlichen Ablaufs anderer pro- und anti-inflammatorischer Immunmediatoren vor der Diagnose des Typ 2 Diabetes notwendig, um die Mechanismen, die zur Entwicklung des Typ 2 Diabetes beitragen, weiter im Detail zu charakterisieren. Für diese Analyse wären der pro-inflammatorische Immunmediator IL-1β – als postulierter Auslöser dieses Teufelskreises – und der anti-inflammatorische und vor kardiovaskulären Krankheiten schützende Immunmediator MIC-1 – als möglicher diabetesprotektiver Immunmediator – interessante Kandidaten.Type 2 diabetes is caused by a combination of insulin resistance, an inadequate compensatory insulin secretion and eventually progressive β-cell failure. The risk of developing type 2 diabetes is influenced by several risk factors such as obesity that are able to activate the innate immunity resulting in a chronic and slight increase of circulating levels of immune mediators. It is well-known that increased levels of pro-inflammatory immune mediators are associated with an increased risk of type 2 diabetes. However, the role of anti-inflammatory immune mediators in the development of type 2 diabetes is still unclear. Therefore, this doctoral thesis focuses on human serum levels of four anti-inflammatory immune mediators in the context of type 2 diabetes: interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra), adiponectin, macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1) and secreted frizzled-related protein 5 (Sfrp5). Our data from the Whitehall II cohort demonstrate that IL-1Ra levels were increased and adiponectin levels were decreased 13 years before the manifestation of type 2 diabetes. IL-1Ra levels steeply increased six years before the diagnosis of type 2 diabetes, whereas adiponectin levels followed a linear decline during the whole observation time. However, decreases in adiponectin levels before the diagnosis of type 2 diabetes were more pronounced for women than for men and were also stronger in patients with type 2 diabetes with younger compared to older age at diagnosis. Obesity had only little impact on IL-1Ra levels but substantially influenced the concentrations of adiponectin. Levels of both immune mediators were higher in women than in men indicating that sex hormones may have an impact on their release. We hypothesise that an upregulation of the pro-inflammatory immune mediator interleukin-1β (IL-1β) which can be induced by both lifestyle-based risk factors for type 2 diabetes and genetic predisposition may have caused the observed changes in IL-1Ra and adiponectin levels. We assume that an increase of the IL-1β antagonist IL-1Ra might be an indicator of elevated IL-1β levels and represents a futile attempt by the immune system to counterregulate deleterious metabolic and inflammatory effects of this immune mediator. Decreases of the insulin-sensitising adiponectin might further promote insulin resistance. As a consequence, increased levels of glucose in turn lead to a further upregulation of IL-1β. Thus, the interplay between immunological and metabolic factors may fuel a vicious circle that finally results in type 2 diabetes. Further analyses reveal that serum levels of MIC-1 were increased, not decreased, in individuals before type 2 diabetes but its association with higher risk of type 2 diabetes depended on several risk factors for type 2 diabetes. This indicates that MIC-1 is not regulated in a similar way as adiponectin. In addition, we found that Sfrp5 was positively correlated with insulin resistance (assessed as HOMA-IR) and oxidative stress and therefore appears to be differentially regulated in human blood than adiponectin. Compared to previous observations in adipose tissue of mice, this unexpected finding might be explained by species- and tissue-specific differences in the regulation of Sfrp5. This doctoral thesis contributes to the understanding of the complex interaction between anti-inflammatory immune mediators and metabolic and immunological disturbances before the manifestation of type 2 diabetes. However, further investigations of the time-course of other pro- and anti-inflammatory immune mediators before the diagosis of type 2 diabetes are necessary to characterise the mechanisms contributing to the development of type 2 diabetes in more detail. The most interesting candidates for these analyses are the pro-inflammatory immune mediator IL-1β – as postulated trigger of the vicious circle - and the anti-inflammatory and cardioprotective immune mediator MIC-1 - as possible diabetes-protective immune mediator. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 31.05.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 31.05.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 31.01.2012 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.05.2012 |
