Dokument: Expression und physiologische Funktion des Arylhydrokarbonrezeptors in Zellen der murinen Epidermis
| Titel: | Expression und physiologische Funktion des Arylhydrokarbonrezeptors in Zellen der murinen Epidermis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21528 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120611-110028-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Kadow, Stephanie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Esser, Charlotte [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Arylhydrokarbonrezeptor, Epidermis, gd T-Zellen, Langerhanszellen, Melanozyten, c-kit | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die nur aus wenigen Zellschichten bestehende, oberste Schicht der Haut, die Epidermis, hat als äußerste Körperbegrenzung physikalisch/mechanische, physiologische und immunologische Barrierefunktionen. Die Epidermis besteht hauptsächlich aus strukturgebenden Keratinozyten, die eng mit Immunzellen und Melanozyten vernetzt sind. Immunzellen haben die Aufgabe, bei Kontakt mit Bakterien oder Viren diese als potentiell gefährlich oder harmlos einstufen, um entweder eine adaptive Immunantwort oder Toleranz zu induzieren. Melanozyten produzieren Melanin, welches die Haut vor UV-induzierten DNS-Schäden bewahrt. Faktoren aus der Umwelt, z.B. niedermolekulare chemische Substanzen oder UV-Licht, wirken auf die Haut und das epidermale Immunsystem und können so zu der Entstehung von allergischen Haut-Reaktionen, veränderten Wundheilungsprozessen oder auch UV-induziertem Hautkrebs führen. Sensor vieler niedermolekularer Chemikalien und Licht, insbesondere UV-Licht, ist der Arylhydrokarbonrezeptor (AhR), auch bekannt als Dioxin-Rezeptor. Dieser evolutionär konservierte Transkriptionsfaktor vermittelt chemische Signale in die Zelle und löst dort in zellspezifischer Weise Anpassungsreaktionen aus. Zudem ist der AhR-Signalweg in vielerlei zellulären Differenzierungsprozessen involviert.
In meiner Dissertation bin ich der Frage nachgegangen, welche physiologischen Prozesse der AhR in Antwort auf Umweltstimuli in den einzelnen Zelltypen der Epidermis beeinflussen kann und welche Konsequenzen sich daraus für das immunologische Gefüge der Haut, z.B. in Hinblick auf allergische Reaktionen, ergeben. Ich untersuchte insbesondere die Langerhans Zellen, die dendritischen epidermalen gd T-Zellen und Melanozyten. Ich zeige in drei hier vorgelegten Originalveröffentlichungen, dass der AhR in Antwort auf umweltinduzierte Stimuli eine wichtige Rolle für das Barriereorgan Haut bei der Vermittlung von Effekten auf das Immunsystem und den UV-Schutz spielt. Die Aktivität des AhR muss immer zelltypspezifisch betrachtet werden. Sie wirkt sich durch die komplexe Interaktion der Zellen untereinander jedoch auch auf das gesamte epidermale Netzwerk aus. Dieser übergreifende Einfluss des AhR zeigte sich besonders im Hinblick auf Reifungs-, Differenzierungs- und Proliferationsprozesse der verschiedenen epidermalen Zelltypen. So wird der Differenzierungs- und Reifestatus der epidermalen Langerhans Zellen, der eine entscheidende Bedeutung für die Induktion einer adaptiven Immunantwort oder Toleranz hat, durch extrinsisch vermittelte Faktoren der gd T-Zelle, wie GM-CSF-Sekretion, reguliert. Gd T-Zellen dagegen, die eine funktionelle Rolle bei Wundheilungsprozessen und Tumorprävention haben, sind auf die AhR-vermittelte Transkription der Rezeptor-Tyrosinkinase c-kit für ihre eigene Proliferation und Homöostase angewiesen. Einen ähnlichen Mechanismus konnte ich für Melanozyten beobachten. Auch in diesen hat die AhR-abhängige Expression von c-kit Einfluss auf die UV-initiierte Proliferation. Die Daten einer weiteren Publikation bestätigen die bedeutende Rolle des AhR in Barriereorganen. Sie zeigen, dass die zelltypspezifische Aktivierung des AhR durch umweltinduzierte Stimuli auch im Darm eine übergreifende Rolle bei der Regulation von immunologischen Prozessen, z.B. der Entstehung oraler Toleranz, einnimmt. Der AhR ist ein Sensor von niedermolekularen Chemikalien. Meine Daten zeigen, dass er ein großes Potential in therapeutischen und präventivmedizinischen Ansätzen hat. Dieses Potential sollte in Zukunft weiter erforscht werden.The uppermost layer of the skin, the epidermis, has physical/mechanical, physiological and immunological barrier functions. The epidermis consists mainly of texturing keratinocytes which are closely linked to immune cells and melanocytes. Immune cells have to decide if any recognized bacteria or virus is either harmful or harmless and initiate adaptive immune responses or induce tolerance. Melanocytes produce melanin and thereby grant protection against UVB induced DNA damage. However, environmental factors, e.g. low molecular weight chemicals or UV-irradiation, can influence the skin and the epidermal immune system, leading to the development of allergic skin diseases or UV-induced melanoma. A sensor of a vast variety of low molecular weight chemicals and light, especially UV-light, is the aryl hydrocarbon receptor (AhR), also known as dioxin-receptor. The AhR is an evolutionary conserved transcription factor which mediates chemical signals into the cell, leading to cell-specific adaptation. In addition, AhR-signalling is involved in various cellular differentiation processes. In my PhD thesis I addressed the physiological processes which might be influenced by an environmentally activated AhR in different epidermal cell-types and, as a result, which consequences arise for the immunological network of the skin regarding e.g. allergic skin diseases. In particular, I investigated Langerhans cells, dendritic epidermal T cells and melanocytes. Based on three publications, I show the important role of the AhR for the barrier organ skin in mediating environmental effects to the immune system and UV-protection. Noticeably, AhR-activity is always to be considered cell-type specific, but due to complex cellular interactions in the epidermal layer overall effects also have to be taken into account. These overlapping effects of the AhR are particularly related to maturation, differentiation and proliferation processes in the different epidermal cell types. Thus, the differentiation and maturation state of epidermal Langerhans cells which are relevant for the induction of adaptive immuneresponses or tolerance are regulated by gd T cell mediated factors, e.g. GM-CSF secretion. gd T-cells on the other hand, which have a functional role for wound healing and tumor prevention, depend on AhR mediated induction of the receptor-tyrosin-kinase c-kit for their proliferation and maintenance in the epidermis. C-kit induction is also required for the UV-induced tanning response in melanocytes. The important role of the AhR in barrier organs is also reported in a publication regarding the gut associated immune system. I was able to show that cell-type specific activation of AhR by environmental stimuli has a pivotal effect on the regulation of immunological processes and, in this case, can influence the establishment of oral tolerance. In conclusion, my data elucidate the important role of AhR as a sensor of low molecular weight substances and in addition show its great potential for therapeutic and preventional approaches which should be a topic of future research. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.06.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.06.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.04.2011 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.06.2011 |
