Dokument:
Untersuchung alternativer Mechanismen der Genregulation durch
Östrogenrezeptor-Isoformen
| Titel: | Untersuchung alternativer Mechanismen der Genregulation durch Östrogenrezeptor-Isoformen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2152 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20020206-000152-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Flötotto, Thomas [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter] Prof. Dr. Dall, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Beckmann, Matthias W. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Steroidhormon, Östrogen, ER, Signaltransduktion,Genregulation,Östrogenrezeptor,Tamoxifen, Raloxifen, SERM, HormoneSteroids, Estrogen,ER, Estrogenreceptor, Oestrogen, SERM | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibung: | Die physiologischen Effekte von Östrogen werden durch zwei Ligand-induzierte Transkriptionsfaktoren, die Östrogenrezeptoren ERa und ERb vermittelt. Diese regulieren die Expression von Genen durch DNA-Bindung an estrogen responsive elements (EREs) mit anschießender Rekrutierung eines Transkriptionskomplexes. Außerdem können die beiden Rezeptoren die Aktivität von heterologen Transkriptionsfaktoren wie z.B. AP-1 (Fos/Jun) modifizieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Reportergen-Technologie eingesetzt, um verschiedene Mechanismen der Genregulation durch ERa und ERb miteinander zu vergleichen. Während ein Promotor mit ERE-Elementen sowohl durch ERa als auch durch ERb Östrogen-abhängig stimuliert wird, kann ein Promotor mit AP-1-Elementen in den von uns untersuchten Zelllinien durch keinen der beiden ERs Östrogen-abhängig stimuliert werden. ERb2 - eine Splice-Variante von ERb mit niedriger Aktivität am ERE-Element - kann Promotoren mit AP-1-Elementen allerdings effektiv stimulieren. SRC-1, ein Koaktivator der Östrogenrezeptoren an ERE-regulierten Promotoren, kann diese Stimulation unterdrücken. Außerdem wirkt SRC-1 über AP-1-Elemente als Korepressor von ERb aber nicht von ERa. Antiöstrogene können den AP-1-Promotor nur über ERb stimulieren. Alle drei Östrogenrezeptoren binden in den von uns untersuchten Zelllinien offenbar nicht direkt an den AP-1-Komplex. Statt dessen wird ein Modell der Regulation durch Titration von Ligand- und Rezeptor-spezifischen Kofaktoren vorgeschlagen. Der proximale Promotor des Progesteronrezeptors (PRB, ohne ERE) wird nur durch ERa Östrogen-abhängig stimuliert. Durch Mutationsanalysen konnte gezeigt werden, daß die Stimulation von PRB ausschließlich durch die N-terminale A/B-Domäne von ERa vermittelt wird. Soweit bekannt ist dies die erste Beschreibung eines neuen Regulationsmechanismus, bei dem die Östrogen-abhängige Stimulation unabhängig von AF2 erfolgt. Die C-terminale AF2-Domäne kann die Promotoraktivität in einigen Zelllinien reprimieren. Daher führt die Deletion der AF2-Domäne in diesen Zelllinien zu einer stärkeren Stimulation durch ERa. In einer der untersuchten Zelllinie dominiert die Repression durch AF2 gegenüber der Stimulation durch AF1. Erst nach Deletion von AF2 kann ERa PRB in dieser Zelllinie stimulieren. Anders als bei der Regulation von Promotoren mit ERE-Elementen zeigen die Östrogenrezeptoren bei der Regulation von Promotoren ohne EREs eine ausgeprägte Zelllinien-Spezifität. Kotransfektions-Experimente deuten darauf hin, daß die Zelllinien-Spezifität durch die Verfügbarkeit spezifischer Kofaktoren bestimmt wird. Die nicht ERE-abhängige Genregulation kann daher die zell- bzw. gewebespezifische Wirkung von Östrogenen und Antiöstrogenen besser erklären als die klassische Regulation über ERE-Elemente. Da die meisten Östrogen-regulierten Gene keine ERE-Elemente enthalten, ist die Identifikation von Faktoren, welche die Aktivität der ERs bestimmen, ein wichtiger Schritt zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Östrogenen und Antiöstrogenen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.02.2002 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.02.2002 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.02.2002 |
