Dokument: Molekulare Chrakterisierung des
Wilms-Tumor 1-Gens bei der Pathogenese
des kongenitalen / infantilen nephrotischen Syndroms

Titel:	Molekulare Chrakterisierung des Wilms-Tumor 1-Gens bei der Pathogenese des kongenitalen / infantilen nephrotischen Syndroms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2141
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20020708-000141-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pitschke, Marc Gerald [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,47 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Royer-Pokora, Brigitte [Gutachter] Prof. Dr. Wagner, Rolf [Gutachter]
Stichwörter:	Denys-Drash-Syndrom, diffusemesangialeSklerose, Podozyten, Proteinurie, Wilms-tumor 1-Gen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die genetische Ursache des Denys-Drash Syndroms sind Missensmutationen in der Zinkfingerregion des WT1-Gens, die vermutlich dazu führen, dass das veränderte Protein seine physiologischen Zielgene nicht mehr regulieren kann. Das Denys-Drash-Syndrom ist eine Kombination aus Urogenitalfehlbildungen, nephrotischem Syndrom und Wilms Tumor. Alle Patienten entwickeln sehr früh ein nephrotisches Syndrom, das meistens vor dem 3. Lebensjahr zum terminalem Nierenversagen führt. Es manifestiert sich histologisch als diffuse mesangiale Sklerose und führt zu einem Funktionsverlust der Filtrationsbarriere, die u.a. aus der glomerulären Basalmembran und der Schlitzmembran gebildet wird. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine Verdickung der glomerulären Basalmembran, Hypertrophie der Podozyten mit Verschmelzung der sekundären Fußfortsätze und Ablösung von der glomerulären Basalmembran sowie dem Vorhandensein unreifer Glomeruli. Das WT1-Gen kodiert für Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die verantwortlich dafür sind, dass Mutationen im WT1-Gen zur diffusen mesangialen Sklerose der Glomeruli führen. Die diffuse mesangiale Sklerose ist vermutlich das Resultat vieler Fehlregu­lierungen auf molekularer Stufe. Durch unterschiedliche Methoden wurde die Gen­expression auf der Ebene des Transkriptoms und Proteoms analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass viele Gene, die eine Rolle bei der Nephrogenese spielen (z.B. POD1 und NovH) in Denys-Drash-Glomeruli dereguliert sind und so die unvollständige Differenzierung verursachen könnten. Mit immunhistochemischen Analysen wurden die glomeruläre Basalmembran und die Schlitzmembran zwischen den Podozytenfußfortsätzen als Komponenten der glomerulären Filtrationsbarriere untersucht. Die nachgewiesene Expressions­veränderung einzelner Proteine der glomerulären Basalmembran könnte zu deren Funktionsverlust führen. Die Verbindung der Fußfortsätze an die glomeruläre Basalmembran wird vor allem durch Integrin a3ß1 und Zytoskelelett-Proteine wie Aktin, Talin, Vinculin, Utrophin und a-Actinin vermittelt. Bei der überwiegenden Anzahl dieser Proteine zeigte sich bei den Untersuchungen eine verminderte Expression, die vermutlich zur Ablösung der Fußfortsätze und einer Veränderung des Zytoskeletts führt. Die daraus resultierende Verschmelzung der Podozytenfußfortsätze geht einher mit dem Verlust der Schlitzmembran (Nephrin) zwischen den Fußfortsätzen. Es konnte durch den Nachweis differentiell exprimierter Gene gezeigt werden, dass die diffuse mesangiale Sklerose durch das Zusammenwirken vieler Fehlregulationen auf molekularer Ebene entsteht und so möglicherweise eine Störung der glomerulären Filtrationsbarriere und damit verbunden eine Proteinurie bei DDS-Patienten verursacht. Für die Durchführung weiterer Analysen, aufbauend auf den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen, bieten sich die erfolgreich primär angelegten Podozyten von DDS-Patienten an.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	08.07.2002
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	08.07.2002
Datum der Promotion:	08.07.2002